Определение повышенного содержания фенилаланина в организме метод егэ - Помощь в подготовке к экзаменам и поступлению

Фенилкетонурия: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Фенилкетонурия (ФКУ) – группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, поступающей в организм человека с белковой пищей.

Причины появления фенилкетонурии

Причина заболевания связана с нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, приводящим к повышению ее уровня в крови, тканях и биологических жидкостях.

Избыток фенилаланина токсичен для нервной системы и при длительном воздействии вызывает в ней необратимые дегенеративные изменения.

Фенилаланин не синтезируется в клетках организма и поступает только с пищей. Метаболизм этой аминокислоты осуществляется двумя путями: участвует в биосинтезе белка или превращается в тирозин под действием фермента фенилаланингидроксилазы. В клетках меланоцитах, которые присутствуют в коже, волосах, сетчатке глаза, тирозин превращается в пигмент меланин. В щитовидной железе из тирозина синтезируются гормоны тироксин и трийодтиронин. В мозговом веществе надпочечников и нервной ткани тирозин является предшественником катехоламинов – дофамина, норадреналина, адреналина.

Классификация заболевания

Фенилкетонурия объединяет несколько форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам:

классическая (ФКУ I типа), обусловленная мутацией гена ФАГ (РАН) фенилаланингидроксилазы;
ФКУ II типа, обусловленная мутацией структурного гена для цитозольной дигидроптеридинредуктазы, что вызывает метаболический блок на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда;
ФКУ III типа вызвана мутацией структурного гена для цитозольной пирувоилтетрагидроптерин синтазы, что приводит к ее недостаточности в печени и эритроцитах.

Тип наследования всех форм заболевания – аутосомно-рецессивный.

По уровню фенилаланина в сыворотке крови выделяют:

легкую гиперфенилаланинемию – 120-600 мкмоль/л (2−10 мг/дл);
умеренную (мягкую, среднюю) ФКУ – 600-1200 мкмоль/л (10−20 мг/дл);
классическую (тяжелую) ФКУ – 1200 мкмоль/л и более (>20 мг/дл).

Симптомы фенилкетонурии

Новорожденный с ФКУ выглядит здоровым, а первые симптомы манифестируют при употреблении в пищу белковой пищи, содержащей большое количество фенилаланина.

Проявления заболевания зависят от тяжести мутационного повреждения фермента, степени активности фермента и сроков начала терапии.

Классическая фенилкетонурия характеризуется полным или почти полным дефицитом фенилаланингидроксилазы в печени. Проявляется у ребенка в возрасте 2-6 месяцев вялостью, отсутствием интереса к окружающему, иногда повышенным беспокойством, срыгиванием, снижением мышечного тонуса, признаками атопического дерматита, задержкой психомоторного развития, судорогами.

Эпилептические приступы могут быть первым признаком болезни и встречаются почти у половины нелеченных больных. Приступы носят упорный характер и плохо поддаются терапии.

Во втором полугодии жизни дети перестают реагировать на обращенную к ним речь, узнавать родителей, не фиксируют взгляд и не реагируют на яркие игрушки, не переворачиваются на живот, не сидят. Отмечается задержка статико-моторного и психоречевого развития.

Нарушения обмена аминокислот приводят к гипопигментации волос и кожи, поскольку у детей почти не вырабатывается пигмент меланин. В результате присутствует гиперчувствительность к инсоляции, может наблюдаться тяжелая экзема, дерматит, фолликулярный кератоз, повышенная склонность к гнойничковым инфекциям. У больных отмечают «мышиный» запах мочи, который объясняется выделением метаболитов фенилаланина. При отсутствии лечения медленно прогрессирует умственная отсталость. Могут наблюдаться двигательные, психопатоподобные и шизофреноподобные расстройства.

Умеренная фенилкетонурия характеризуется низкой остаточной ферментативной активностью. Клинически болезнь проявляется на первом-втором году жизни и медленно прогрессирует при отсутствии лечения.

При легкой форме заболевания клинические признаки отсутствуют либо выражены слабо.

Клинические проявления ФКУ II сходны с классической фенилкетонурией. Однако есть и свои особенности: гибель нейронов, кальцификация и анормальная васкуляризация центральной коры, белого вещества, базальных ганглий и таламуса, а также нарушение метаболизма фолатов. В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, мышечная дистония (непроизвольные движения и формирование патологических поз), спастический тетрапарез (комплекс двигательных нарушений верхних и нижних конечностей).

Течение болезни прогрессирующее и нередко приводит к смерти в возрасте 2-3 лет.

Проявления фенилкетонурии III напоминают болезнь Паркинсона. Наблюдаются затруднения в удержании равновесия в определенной позе или при смене позы, недостаточная двигательная активность с ограничением скорости и объема движений, увеличение секреции слюнных желез, нарушения глотания, а также тяжелая умственная отсталость, микроцефалия.

Игнорирование рекомендаций по диетотерапии, недостаточный контроль уровня фенилаланина в крови могут иметь отдаленные последствия: низкий коэффициент интеллекта, замедленная речь, нарушения памяти, проблемы с концентрацией внимания и поведением.

У взрослых пациентов, прекративших соблюдение диеты, наблюдается ухудшение неврологического и психологического состояния, возникает поздняя эпилепсия, атаксия, тремор, депрессивные расстройства, неврозы.
Если пациенты соблюдают диету с ограничением высокобелковых продуктов, но не принимают специальные аминокислотные смеси без фенилаланина, существует риск развития дефицита витаминов, микро- и макроэлементов.

Женщинам с ФКУ до зачатия и во время беременности необходимо строго придерживаться рекомендованного врачом диетического питания, в противном случае у родившихся детей может диагностироваться синдром материнской фенилкетонурии, который проявляется дисморфией лица, задержкой умственного и физического развития, микроцефалией (значительным уменьшением размера черепа), врожденными пороками сердца.

Диагностика фенилкетонурии

Определить риск рождения ребенка с ФКУ можно с помощью генетической экспертизы у обоих родителей до зачатия ребенка:

фенилкетонурия, PAH м.;

Фенилкетонурия, PAH м.

Исследование мутаций в гене PAH.

Фенилкетонурия (гиперфенилаланинемия, ФКУ, ГФА, OMIM261600) — группа гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловл�…

фенилкетонурия, PAH ч.м.;

Фенилкетонурия, PAH ч.м.

Исследование частых мутаций в гене PAH.

Фенилкетонурия (гиперфенилаланинемия, ФКУ, ГФА, OMIM261600) — группа гетерогенных аутосомно-рецессивных заболеваний, об…

основные наследственные заболевания.

Основные наследственные заболевания

Определение носительства частых мутаций в генах, ответственных за развитие наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний: муковисцидоз, несиндромальная ней�…

Главным критерием диагностики ФКУ является повышенное содержание фенилаланина в крови. Все формы заболевания можно диагностировать уже в первые дни жизни ребенка – для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие гиперфенилаланинемии.

В родильном доме на 4-й день жизни (у недоношенных детей на 7-й день) берут кровь из пятки. Значение фенилаланина выше 2,0 мг/дл классифицируется как гиперфенилаланинемия и требует проведения уточняющей диагностики. Ребенка наблюдают в медико-генетической консультации в течение первого года жизни с ежемесячным контролем уровня фенилаланина крови. При его концентрации выше 8,0 мг/дл диагностируется фенилкетонурия и назначается диетотерапия.

ЭКГ и ЭхоКГ могут быть назначены для своевременного выявления патологии сердечно-сосудистой системы.

Эхокардиография

Исследование, позволяющее оценить функциональные и органические изменения сердца, его сократимость, а также состояние клапанного аппарата.

Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии с целью выявления изменений головного мозга.

МРТ головного мозга

Безопасное и информативное сканирование структур головного мозга для диагностики его патологий.

Тест на потенциальную чувствительность к сапроптерина дигидрохлориду для назначения корректной терапии.

Оценка основных параметров кроветворения, наличия воспалительных процессов, состояния внутренних органов:

клинический анализ крови: общий анализ, лейкоформула, СОЭ (с микроскопией мазка крови при наличии патологических сдвигов);

биохимический анализ крови, включающий: общий белок, альбумин (в крови), белковые фракции; оценку показателей работы почек (мочевина, креатинин, клубочковая фильтрация); оценку показателей работы печени (билирубин, АЛТ, АСТ); оценку углеводного обмена: глюкоза (в крови), глюкозотолерантный тест с определением глюкозы в венозной крови натощак и после нагрузки через 2 часа.

Общий белок (в крови) (Protein total)

Синонимы: Общий белок сыворотки крови; Общий сывороточный белок.
Total Protein; Serum Тotal Protein; Total Serum Protein; TProt; ТР.

Краткая характеристика определяемого вещества Общий бе�…

Альбумин (в крови) (Albumin)

Синонимы: Человеческий сывороточный альбумин; ЧСА; Альбумин плазмы;

Human Serum Albumin; ALB.

Краткая характеристика исследуемого вещества Альбумин

Альбумин – эт…

Креатинин (в крови) (Creatinine)

Синонимы: Анализ крови на креатинин; Сывороточный креатинин; Креатинин сыворотки, оценка СКФ. Сreat; Сre; Blood Creatinine; Serum Creatinine; Serum Creat.

Краткая характеристика определя�…

Мочевина (в крови) (Urea)

Синонимы: Диамид угольной кислоты; Карбамид; Мочевина в крови; Азот мочевины.
Urea nitrogen; Urea; Blood Urea Nitrogen (BUN); Urea; Plasma Urea.

Краткая характеристика аналита Мочевина
Моче�…

Глюкоза (в крови) (Glucose)

Материал для исследования

Сыворотка или плазма крови. Если нет возможности центрифугировать пробу через 30 минут после взятия для отделения сыворотки/плазм…

Диагностика нарушений липидного обмена:

триглицериды;

Триглицериды (Triglycerides)

Синонимы: Липиды крови; нейтральные жиры; ТГ.
Triglycerides; Trig; TG.

Краткая характеристика определяемого вещества Триглицериды
Триглицериды (ТГ) – источник получен…

холестерин общий;

холестерин-ЛПВП;

холестерин-ЛПНП;

Диагностика состояний дефицита:

фолиевая кислота;

Фолиевая кислота (Folic Acid)

Фолиевая кислота − витамин, необходимый для нормального синтеза ДНК (особенно в онтогенезе) и процессов кроветворения.

Синонимы: Витамин В9; Фолацин; Пте�…

витамин B12 (цианокобаламин);

витамин А в сыворотке (ретинол);

25-OH витамин D;

жиро- и водорастворимые витамины;

жирорастворимые витамины;

водорастворимые витамины;

витамин B6, пиридоксаль-5-фосфат, плазма;

витамин В1 – тиамин, плазма;

витамин В2 – рибофлавин, плазма;

витамин В5 – пантотеновая кислота.

К каким врачам обращаться

Пациентам с установленным диагнозом фенилкетонурии рекомендованы:

прием врача-генетика с целью консультирования, назначения и коррекции диетотерапии;
врача-педиатра детям с установленным диагнозом каждые 6 месяцев для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии;
врача-терапевта пациентам старше 18 лет с установленным диагнозом каждые 6 месяцев для оценки общего состояния здоровья и определения тактики дальнейшей терапии;
врача-кардиолога при изменениях на электрокардиограмме;
врача-невролога для своевременного выявления и мониторинга неврологических изменений;
врача-офтальмолога с целью выявления глазной патологии;
врача-гастроэнтеролога с целью выявления гастроэнтерологических нарушений;
врача-психиатра для оценки психического статуса;
врача-эндокринолога с целью уточнения нарушения функции эндокринной системы;
акушера-гинеколога и врача-генетика во время беременности с целью коррекции терапии и контроля состояния плода;
врача-диетолога для дополнительной коррекции диетотерапии.

Лечение фенилкетонурии

Основная цель лечения – снизить уровень фенилаланина в крови, повысить переносимость фенилаланина, получаемого с пищей.

Заболевание, протекающее в легкой форме, подлежит наблюдению и проведению дифференциальной диагностики. Строгие диеты не назначают.

Умеренная ФКУ требует гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом тетрагидробиоптерина.

Классическая (тяжелая) ФКУ, обусловленная минимальной активностью фермента, лечится строгой гипофенилаланиновой диетой, проводят тест на чувствительность к терапии синтетическим аналогом тетрагидробиоптерина.

Лечение необходимо начинать как можно раньше для предупреждения развития у детей необратимых неврологических нарушений, а у взрослых – когнитивной недостаточности и психических нарушений, вызванных длительным повышением концентрации фенилаланина в крови.

Диетотерапия с жестким ограничением фенилаланина должна быть начата с первых недель жизни ребенка. Недостающее количество белка восполняют за счет лечебных продуктов, частично или полностью лишенных фенилаланина. Из рациона питания больного фенилкетонурией исключают продукты с высоким содержанием белка: мясо, мясопродукты, рыбу, рыбопродукты, творог, яйца, бобовые, орехи, шоколад и др.

В комплекс лечебно-оздоровительных мероприятий, направленных на оптимальное развитие детей с ФКУ входят: медикаментозное лечение, лечебная физкультура (общий массаж, лечебная гимнастика), специализированные педагогические мероприятия.

Осложнения

У детей с фенилкетонурией могут отмечаться аномалии строения черепа, пороки сердца, прогрессирующая умственная отсталость, нарушения речи и памяти, проблемы с концентрацией внимания, расстройства поведения.

Профилактика фенилкетонурии

Основа профилактики – медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частых мутаций в гене.

Проведение диагностики новорожденных способствует раннему выявлению заболевания и своевременному началу его лечения, что позволяет заметно снизить риск тяжелых проявлений патологии.

Источники:

Клинические рекомендации «Классическая фенилкетонурия и другие виды гиперфенилаланинемии». Разраб.: Ассоциация медицинских генетиков, Автономная некоммерческая организация «Восточно-Европейская группа по изучению сарком», Союз педиатров России. – 2020.
Шабалов Н. П. Ш12 Детские болезни: Учебник для вузов. 6-е изд. В двух томах. Т. 2. — СПб.: Питер, 2009. — 928 с.

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.
Для корректной оценки результатов ваших анализов в динамике предпочтительно делать исследования в одной и той же лаборатории, так как в разных лабораториях для выполнения одноименных анализов могут применяться разные методы исследования и единицы измерения.

Информация проверена экспертом

Лишова Екатерина Александровна

Высшее медицинское образование, опыт работы — 19 лет

Поделитесь этой статьей сейчас

Рекомендации

2477

09 Марта
2461

09 Марта
2466

07 Марта

Фенилкетонурия

Наименование и код в МКБ-10: E70.0 Классическая фенилкетонурия

Описание

Фенилкетонурия (ФКУ) – это врожденная аутосомно-рецессивное заболевание из группы ферментопатий (заболеваний, при которых нарушается работа ферментов), связанное с нарушением обмена аминокислоты фенилаланина. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой, поступающей в организм человека с белковой пищей. В организме человека фенилаланин используется для синтеза белков, а неиспользованный запас превращается в аминокислоту тирозин. При фенилкетонурии обмен аминокислоты нарушается, и ее уровень начинает повышаться.

Заболевание встречается у 1 ребенка на 10 000 новорожденных с одинаковой частотой среди мальчиков и девочек.

Симптомы

Клиническая картина фенилкетонурии развивается в первом полугодии жизни и с ростом малыша прогрессирует. На первых месяцах жизни ребенок становится вялым, либо появляются раздражительность, плаксивость, беспокойство, отсутствие интереса к окружающему миру, игрушкам. Он отстает в психическом, умственном развитии, замедляется рост черепа. Для таких детей характерен специфический затхлый «мышиный» запах тела.

Основные предъявляемые жалобы (со слов родителей): при отсутствии лечения на первом году жизни, обычно в возрасте 2−6 месяцев, родителей беспокоят срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония – слабость мышц), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги.

Ребенок поздно учится сидеть, ползать, ходить, зубы прорезываются позже, чем у сверстников. Формируется специфическая поза и осанка при сидении. Нередко могут присоединиться симптомы поражения центральной нервной системы: навязчивые состояния, судороги, тремор (дрожание конечностей) с дальнейшим формированием эпилепсии. Как правило, дети голубоглазые, светловолосые, кожа светлая (содержит мало пигмента меланина), сухая с шелушением. У темнокожих и темноволосых детей, заболевание встречается очень редко.

Формы

Классификация классической фенилкетонурии по форме заболевания исходя из содержания фенилаланин в крови: легкая гиперфенилаланинемия (не ФКУ) — содержание фенилаланина 120−600 мкмоль/л; умеренная (мягкая, средняя) ФКУ — содержание фенилаланина 600−1200 мкмоль/л; классическая (тяжелая) ФКУ, когда уровень фенилаланин превышает 1200 мкмоль/л.

Причины

Основной причиной развития данной патологии является отсутствие или очень низкая выработка печеночного фермента фенилаланингидроксилазы, который превращает фермент фенилаланин в тирозин. В результате отсутствия данного фермента в организме начинает накапливаться фенилаланин и его производные, которые оказывают токсическое воздействие на организм ребенка, в частности, на центральную нервную систему.

Методы диагностики

Диагностика фенилкетонурии осуществляется врачом-педиатром на основании сбора жалоб, данных анамнеза, клинического осмотра, лабораторных (включая генетические) и дополнительных инструментальных методов обследования. Диагностика направлена на определение клинической формы заболевания, его причины, тяжести состояния и возникающих осложнений.

Все новорожденные дети уже в роддоме на 3-4 сутки (недоношенным на 7-е сутки) по программе неонатального скрининга обследуются на фенилкетонурию. Содержание фенилаланина выше 2,0 мг/дл классифицируется как гиперфенилаланинемия, которая требует проведения уточняющей диагностики. Определяют концентрацию фенилаланина в сухих пятнах крови новорожденных методом флуориметрии (метод определения концентрации вещества по интенсивности флуоресценции, возникающей при облучении вещества монохроматическим излучением) и методом тандемной масс-спектрометрии (метод исследования вещества, основанный на определении отношения массы к заряду ионов,).

В настоящее время известно более 900 мутаций в гене РАН, которые могут привести к развитию фенилкетонурии: поэтому показано генетическое исследование. В биохимическом анализе крови и мочи может определяться снижение содержания гомованилиновой кислоты и 5-оксииндолуксусной кислоты, содержание кетоновых тел повышено.

Для выявления изменений в различных органах и наличии осложнений назначают проведение инструментальных методов исследования – электроэнцефалография, МРТ – магнитно-резонансная томография с целью выявления очагов поражения коры мозга и других изменений у пациентов старше 12 лет; УЗИ брюшной полости и почек для диагностики дискинезии (нарушения моторики) желчных путей, диффузных изменений печени и поджелудочной железы, мочекаменной болезни; фиброгастродуоденоскопия (проводится по показаниям) – для диагностики поражения слизистой оболочки желудка.

Дифференциальная диагностика фенилкетонурии проводится с транзиторной гиперфенилаланинемией недоношенных, тирозинемией (нарушения метаболизма с повреждением печени, почек, периферических нервов), галактоземией (наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение обмена веществ на пути преобразования галактозы в глюкозу), другими заболеваниями, связанными с нарушением функции печени.

Основные используемые лабораторные исследования:

Определение концентраций фенилаланина в сухих пятнах крови методом флуориметрии (в первые дни жизни).
Фенилаланин в крови (тандемная масс-спектрометрия) – увеличение;
Проба Фелинга (определение фенилпировиноградной кислоты в моче) – положительна.
Генетическое исследование мутации гена PAH: мутация R408W, мутации IVS12nt1, R261Q, R252W, R158Q, P281L, IVS10nt546, I65T (предрасположенность к развитию фенилкетонурии).

Дополнительные используемые лабораторные исследования:

Птерины в моче: снижение образования белка биоптерина (кофермент, участвующий в ряде важных биохимических реакций) при мутации гена PTS; при мутации в гене DHPR – образование биоптерина повышено.
Кетоновые кислоты в моче повышены.
Гомованилиновая кислота, 5-оксииндолуксусной кислота (в крови) повышены.
Генетическое исследование на гиперфенилаланемию – гены: PAH, GCH1, DHPR, PCBD1, PTS, QDPR.

Основные используемые инструментальные исследования:

Электроэнцефалография;
МРТ головного мозга (очаги повреждения коры головного мозга);
УЗИ органов брюшной полости;
Эзофагогастроскопия (диагностика поражения слизистой желудка).

Лечение

Лечение фенилкетонурии заключается в — снижении фенилаланина в крови, повышении толерантности (переносимость) фенилаланина, получаемого с натуральной пищей. И таким образом избежать тяжелой неврологической симптоматики и улучшить качество жизни.

Диетотерапия с исключением продуктов содержащих фенилаланин (рыбные, молочные, мясные продукты). Категорически запрещается использование газированных напитков, содержащих фенилаланин. Для вскармливания грудных детей разработаны специальные смеси с низким содержанием фенилаланина. Своевременное выявление патологии и соблюдение диеты позволяет избежать развитие необратимых процессов со стороны центральной нервной системы.

Все дети с фенилкетонурией подлежат наблюдению участковым педиатром и психоневрологом с проведением контроля уровня в крови фенилаланина.

Осложнения

Возможны развитие микроцефалия (маленький размер черепа), задержка умственного развития или умственная отсталость, олигофрения.

Профилактика

Профилактика фенилкетонурии включает несколько мер:

Медико-генетическое консультирование пар с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частых мутаций в гене РАН;
Неонатальный скрининг: лабораторное обследование для своевременного выявления и начала лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации;
Пренатальная диагностика фенилкетонурии в семье, где уже есть ребенок с фенилкетонурией (выявления фенилкетонурии на стадии внутриутробного развития путем определения активности фенилаланингидроксилазы в культуре амниоцитов (клеток плодного пузыря);
Профилактика рождения детей с синдромом «материнской фенилкетонурии» от женщин, больных ФКУ, путем организации психологической помощи девочкам-подросткам по вопросам необходимости соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты в пубертатный период, а также консультативной помощи по вопросам планирования семьи и беременности.

Какие вопросы следует задать врачу

Влияет ли фенилкетонурия на развитие детей?

Как можно выявить фенилкетонурию?

Существует ли лечение фенилкетонурии?

Советы пациенту

Поскольку фенилаланин составляет 4-6% всех пищевых белков, продукты с высоким содержанием белка, такие как мясо, рыба, яйца, сыр, орехи, соя, как правило, не разрешается употреблять пациентам с высокой степенью тяжести фенилкетонурии. Потребность в белках и азоте обеспечивается при помощи белковых заменителей, в которых не содержится фенилаланин. Необходимо обеспечение организма всеми витаминами, минералами, незаменимыми жирными кислотами и ненасыщенными жирными кислотами с длинной цепью для поддержания потребности в питательных веществах.

Опубликовано 16.05.2014 20:51, обновлено 08.07.2021 20:37

Использованные источники

Фенилкетонурия у детей: современные аспекты патогенеза, клинических проявлений, лечения / Волгина С.Я., Яфарова С.Ш., Клетенкова Г.Р. // Российский вестник перинатологии и педиатрии – 2017 – Т. 62 №5

Анализ эффективности ранней диагностики, диетотерапии и реабилитации больных фенилкетонурией в Республике Башкортостан / Мурзабаева С.Ш., Хуснутдинова Э.К., Магжанов Р.В., Ахметова В.Л., Печенина Г.В., Середа О.А. // Медицинская генетика – 2004 – Т. 3 №10

Детские болезни / Кильдиярова Р.Р., Макарова В.И., Денисов М.Ю. – 2015

Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей

Версия: Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия)

Категории МКБ:
Другие виды гиперфенилаланинемии (E70.1), Классическая фенилкетонурия (E70.0)

Разделы медицины:
Орфанные заболевания, Педиатрия

Общая информация

Краткое описание

Союз педиатров России

Ассоциация медицинских генетиков

Клинические рекомендации

Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей

МКБ 10: E70.0/E70.1
Год утверждения (частота пересмотра): 2017(пересмотр каждые 3 года)

Гиперфенилаланинемия (ГФА)

― группа аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, поступающей в организм человека с белковой пищей. ГФА объединяет несколько генетически гетерогенных форм нарушения обмена фенилаланина, сходных по клиническим признакам: классическая фенилкетонурия (ФКУ), обусловленная дефицитом фенилаланин-4-гидроксилазы (ФАГ), и гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена тетрагидробиоптерина (BH4).

Облачная МИС «МедЭлемент»

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Кодирование по МКБ-10

Е70.0 Классическая фенилкетонурия.

Е70.1 Другие виды гиперфенилаланинемии.

Классификация классической фенилкетонурии основана на степени повышения концентрации фенилаланина в крови, определенной до лечения (на скрининге) (табл. 1). До появления данных молекулярно-генетических исследований ГФА считалось, что тяжесть заболевания и степень поражения интеллекта зависят только от уровня фенилаланина в крови, что тесно связано со степенью активности фермента.

Таблица 1. Рабочая классификация фенилкетонурии, обусловленной дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, в зависимости от уровня фенилаланина крови до лечения [6]

Форма заболевания	Уровень фенилаланина в сыворотке крови*
мкмоль/л	мг/дл
Легкая ГФА (не ФКУ)	120−600	2−10
Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ	600−1200	10−20
Классическая (тяжелая) ФКУ	>1200	>20

Примечание. * ― коэффициент пересчета мкмоль/л в мг/дл равен 60. ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия.

На основе результатов молекулярно-генетических исследований создана современная классификация, представленная в электронной медицинской базе данных «Менделевское наследование у человека» (OMIM), которая хорошо отражает этиопатогенез ГФА и ФКУ (табл. 2).

Таблица 2. Этиопатогенетическая классификация фенилкетонурии и гиперфенилаланинемии [6]

Код OMIM	Название патологии	Фермент	Ген	Локализация гена
261600	ФАГ-зависимая ФКУ (ФКУ, ФАГ-дефицит)	Фенилаланин-4-гидроксилаза (РАН)	РАН	12q22-q24.2
261640	ГФА, BH4-дефицит, A (ФКУ III типа)	6-Пирувоил-тетрагидроптерин синтаза (PTPS)	PTS	11q22.3-q23.3
233910	ГФА, BH4-дефицит, B	Гуанозинтрифосфат-циклогидролаза (GTPCH)	GCHI	14q22.1-q22.2
261630	ГФА, BH4-дефицит, C (ФКУ II типа)	Дигидроптеридинредуктаза (DHPR)	QDPR	4p15.31
264070	ГФА, BH4-дефицит, D	Птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза (PCD)	PCBD	10q22
182125	ГФА, BH4-дефицит	Сепиаптеринредуктаза (SR)	SPR	1.1.1.153

Примечание. ФАГ ― фенилаланингидроксилаза, ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия, BH4 ― тетрагидробиоптерин.

В настоящее время известно несколько форм ВН4-дефицитных ГФА:

• ВН4-дефицитная ГФА (тип А) обусловлена недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтазы (PTPS), участвующей в процессе синтеза BH4 из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание вызвано мутацией структурного гена PTS цитозольной 6-PTPS, что приводит к ее недостаточности в печени и эритроцитах. Ген PTS расположен на длинном плече хромосомы 11 в районе q22.3-23.3;

• BH4-дефицитная ГФА (тип В) вследствие недостаточности гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I (GTPСH I); кодирующий ген расположен на хромосоме 14q22.2;

• ВН4-дефицитная ГФА (тип С) обусловлена дефицитом дигидроптеридинредуктазы (DHPR), вследствие которого развиваются метаболические блоки на путях превращения фенилаланина в тирозин, а также образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда L-дофы и 5-окситриптофана. Заболевание вызвано мутацией структурного гена QDPR цитозольной дигидроптеридинредуктазы. Ген QDPR локализован на хромосоме 4p15.3;

• BH4-дефицитная ГФА (тип D) развивается вследствие недостаточности птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратазы (PCВD), которые встречаются реже;

• BH4-дефицитная ГФА вследствие недостаточности сепиаптеринредуктазы (SR).

Тип наследования всех форм ГФА и ФКУ ― аутосомно-рецессивный.

ВН4 является кофактором нескольких важных ферментов, в первую очередь ФАГ, а также тирозингидроксилазы, триптофангидроксилазы и синтазы оксида азота. ВН4-зависимые формы ФКУ имеют сходные клинические проявления с нелеченой классической ФКУ. При этих формах основную роль в патогенезе играет резкая недостаточность нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда, поэтому монотерапия диетой не дает положительного результата.

Другие гиперфенилаланинемии могут встречаться при различных физиологических и патологических состояниях.

Транзиторная форма ГФА в период новорожденности ― временное повышение уровня фенилаланина в крови ребенка, в большинстве случаев обусловленное незрелостью ферментативных систем новорожденного (например, при глубокой недоношенности или функциональной незрелости). Провоцирующими факторами развития этого состояния у младенца являются преждевременные роды (вследствие чего не успевает повыситься активность парагидроксифенилпируватоксидазы) и чрезмерное употребление белковой пищи матерью. В результате наблюдается повышенная продукция субстрата, ингибирующего собственный фермент, вследствие чего уровень тирозина и фенилаланина в крови увеличивается до патологических значений. Впоследствии биохимические показатели нормализуются. Клинические проявления либо отсутствуют, либо очень незначительны.

ГФА, сопровождающая поражение печени различной этиологии (вирусное, медикаментозное, токсическое) и другие наследственные нарушения обмена веществ (лейциноз, классическая галактоземия и др.), имеет вторичный характер.

Этиология и патогенез

Фенилкетонурия

(в современной классификации ― ФАГ-зависимая ФКУ) обусловлена дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы, приводящим к накоплению в биологических жидкостях фенилаланина (гиперфенилаланинемии) и продуктов его распада. Заболевание вызвано мутацией гена фенилаланингидроксилазы (РАН), локализующегося на длинном плече хромосомы 12, участке 12q22-q24.1.

Нарушения обмена BH4 ― гетерогенная группа гиперфенилаланинемических состояний, вызванная дефицитом одного из ферментов, участвующих в цепи биохимических превращений BH4. Дефицит или недостаточная активность ферментов являются результатом мутаций в соответствующих генах.

В норме в организме человека основное количество фенилаланина утилизируется путем превращения его в тирозин, который в свою очередь служит субстратом для синтеза биогенных аминов и меланина. Лишь небольшое количество фенилаланина используется для синтеза белка. Превращение L-фенилаланина в L-тирозин осуществляется с помощью фермента ФАГ.

В основе патогенеза ГФА лежит блокирование гидроксилирования фенилаланина и превращения его в тирозин. Прямым следствием нарушения гидроксилирования являются накопление фенилаланина в крови и моче и снижение образования тирозина. У нелеченых лиц с ФКУ и ее вариантами, обусловленными недостаточностью BH4, концентрация фенилаланина в плазме достигает уровня, достаточно высокого для активации альтернативных путей метаболизма с образованием фенилпирувата, фенилацетата, фениллактата и других производных, оказывающих токсический эффект на различные органы и ткани (Приложение Г1, рис. 1). В наибольшей степени страдают структуры центральной нервной системы.

Выраженное повреждение мозга может быть связано с рядом эффектов избытка фенилаланина: лишением мозга других аминокислот, необходимых для синтеза белка, что объясняется, вероятно, торможением их всасывания в желудочно-кишечном тракте или нарушением реабсорбции из почечных канальцев в условиях избыточного содержания фенилаланина в жидких средах организма; нарушением образования или стабилизации полирибосом; снижением синтеза миелина и недостаточным синтезом норадреналина и серотонина, имеющих исключительно важную роль в созревании и функционировании центральной нервной системы.

Фенилаланин представляет собой конкурентный ингибитор тирозиназы — ключевого фермента на пути синтеза меланина. Блокада этого пути наряду с уменьшением доступности предшественника меланина (тирозина) обусловливает недостаточную пигментацию волос и кожи.

Активность ФАГ зависит от трех основных кофакторов ― фермента фенилаланингидроксилазы, ВН4, молекулярного кислорода. Наибольшее значение из них имеет BH4. Функция этого кофактора заключается в доставке кислорода к активному центру ФАГ, в котором происходит реакция гидроксилирования фенилаланина. Иными словами, BH4 служит восстановителем для молекулярного кислорода в процессах встраивания его в ряд субстратов (фенилаланин, тирозин, триптофан). Биоптеринзависимыми монооксигеназами также являются тирозиновая и триптофановая гидроксилазы. Реакции, в которых биоптерин играет роль кофактора, представлены в Приложении Г1, рис. 2. В процессе этих реакций кофактор переходит в дигидроформу ― дигидробиоптерин.

Эпидемиология

Частота ФКУ значительно варьирует в зависимости от популяции и составляет от 1:4370 в Турции до 1:80 500 в Японии. Наибольшую распространенность заболевание получило у лиц европеоидной расы, однако и у них частота существенно варьирует в различных регионах и этнических группах. По данным европейских центров неонатального скрининга, частота заболевания в восточно-европейской популяции выше, чем в популяциях запада и юго-запада Европы. Так, частота ФКУ в Ирландии составляет 1:4500 новорожденных, в Югославии ― 1:7300, тогда как в Италии ― 1:12 280, Греции ― 1:18 640. В скандинавских популяциях частота ФКУ исключительно низка, особенно в Финляндии (1:71 000) и Швеции (1:43 230). В России, по данным неонатального скрининга, частота ФКУ составляет 1:7000 и колеблется по регионам от 1:4735 в Курской области до 1:18 000 в Республике Тыва. В Санкт-Петербурге частота ФКУ 1:7600 новорожденных, в Москве ― 1:6772. Наиболее часто встречается классическая форма ФКУ, на долю птеринзависимых форм приходится 1−3% случаев ГФА [1−5].

Фенилкетонурия, обусловленная дефицитом фермента РАН, встречается в большинстве случаев ГФА, выявленных в ходе неонатального скриннга (97−98%).

Гиперфенилаланинемии, связанные с нарушением обмена ВН4 (ранее называемые «атипичная ФКУ»), составляют около 2−3% всех случаев ГФА. Эти состояния обусловлены дефицитом различных ферментов, участвующих в синтезе или восстановлении ВН4.

Диагностика

Жалобы и анамнез

При отсутствии лечения на первом году жизни, обычно в возрасте 2−6 месяцев, родителей беспокоят вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги. При своевременно назначенном патогенетическом лечении жалобы имеют более легкий характер или отсутствуют (Приложение В).

Физикальное обследование

При отсутствии лечения обращают на себя внимание следующие фенотипические особенности: гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз, своеобразный «мышиный» запах мочи больных, возможно формирование микроцефалии. В психоневрологическом статусе отмечаются задержка статико-моторного и психоречевого развития, симптоматическая эпилепсия, а в некоторых случаях ― гидроцефалия.

Эпилептические приступы встречаются почти у половины нелеченых больных и в некоторых случаях могут служить первым признаком болезни. Обычно отмечаются генерализованные пароксизмы по типу инфантильных спазмов в виде «салаамовых судорог», кивков; могут наблюдаться абсансы. Приступы носят упорный характер и плохо поддаются антиконвульсантной терапии. При отсутствии патогенетического лечения болезнь медленно прогрессирует. Умственная отсталость, как правило, достигает глубокой степени: коэффициент умственного развития (intelligence quotient, IQ) составляет около 20 единиц (норма 85−115 единиц). В психологическом статусе больных отмечают нарушение игровой и предметной деятельности, отсутствие дифференцировки эмоциональных реакций, недостаточность экспрессивной и импрессивной речи. Могут наблюдаться двигательные, психопатоподобные и шизофреноподобные расстройства.

Аналогичные клинические симптомы, которые манифестируют после 2 месяцев жизни и достигают максимального проявления к 6 месяцам жизни, имеют BH4-дефицитная ГФА6-PTPS, BH4-дефицитная ГФАGTPSH, BH4-дефицитная ГФА (тип С) вследствие недостаточности DHPR, BH4-дефицитная ГФА вследствие недостаточности SR. Характерны прогрессирующее нарушение психомоторного развития, экстрапирамидные расстройства в виде изменения мышечного тонуса (гипотония мышц туловища и гипертонус мышц конечностей), тремор, атаксия, позднее ― нарушения походки, патологические рефлексы, гиперсаливация, нарушение терморегуляции, псевдобульбарные расстройства в виде затруднения глотания, поперхиваний во время приема пищи, микроцефалия, судороги, окулогирные кризы (эпизодическое содружественное отклонение глаз, обычно направленное вверх и латерально, редко вниз или строго латерально), экзема, гипопигментация кожи. У таких детей при рождении нередко отмечается низкая масса тела.

При недостаточности 6-PTPS различают два фенотипа. Наиболее часто (80%) встречающаяся тяжелая центральная (типичная) форма сопровождается резким дефицитом трансмиттеров и более выраженной тяжестью течения. Вторая, умеренная, периферийная форма сопровождается нормальным содержанием медиаторов, умеренной ГФА и умеренно выраженной клинической симптоматикой.

Для BH4-дефицитной ГФА (тип D) вследствие недостаточности PCВD также характерны специфические изменения мышечного тонуса: постуральная нестабильность, гипокинезия, мышечная дистония (гипертонус конечностей, сниженный тонус мышц туловища).

Лабораторная диагностика

• Рекомендуется проведение неонатального скрининга (определение концентрации фенилаланина в сухих пятнах крови) для доклинической диагностики ГФА и своевременного начала патогенетической терапии [1, 4−7] (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II ― здесь и далее Силу рекомендаций и уровни убедительности см. Критерии оценки качества медицинской помощи и Приложение А2).

Комментарии. Все формы ГФА можно диагностировать уже в первые недели или даже дни жизни ребенка, когда клинические проявления еще отсутствуют. Для этого проводят биохимический скрининг новорожденных на наличие ГФА. Подробная схема проведения неонатального скрининга представлена в Приложении Г2, описание правил взятия крови представлено в Приложении Г3.

• Рекомендуется использовать для неонатального скрининга методы флюориметрии или тандемной масс-спектрометрии [1, 4, 6, 7] (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Флюориметрия ― количественный биохимический метод определения фенилаланина в крови с помощью современных автоматических флюориметров ― широко используется для проведения массового автоматизированного скрининга. Тандемная масс-спектрометрия ― аналитический метод исследования, основанный на определении отношения массы к заряду ионов, образующихся при ионизации исследуемых компонентов пробы, ― осуществляет качественную и количественную идентификацию аминокислот, позволяет одновременно определять уровни фенилаланина и тирозина, соотношение концентраций позволяет косвенно оценить степень снижения активности ФАГ.

• Главным критерием диагностики ГФА рекомендовано считать повышенное содержание фенилаланина в крови (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Для всех указанных методов уровень ФА в крови человека выше 2,0 мг/дл (120 мкмоль/л) квалифицируют как ГФА. ГФА с уровнем выше 10,0 мг/дл (600 мкмоль/л) относят к различным формам ФКУ [6].

• Рекомендуется проведение дифференциальной диагностики ФКУ и других ГФА (второй этап скрининга) [1, 4, 5, 7, 8] (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Второй этап скрининга необходим для выявления ВН4-зависимых форм ГФА и своевременного назначения патогенетической терапии. В настоящий момент для этого используется определение соотношения фенилаланин/тирозин (косвенно отражает наличие дефицита фермента РАН) и ДНК-диагностика [1, 7, 9, 10].

• При отсутствии данных неонатального скрининга диагностику заболевания рекомендовано осуществлять на основании совокупности генеалогического анамнеза, результатов клинического и биохимического обследования [1, 6, 8−11] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. В этих случаях главным для установления диагноза остается биохимический критерий ― высокое содержание фенилаланина в сыворотке крови при отсутствии патогенетического лечения. В дальнейшем показано проведение молекулярной диагностики.

• Рекомендуется ДНК-диагностика с целью выявления мутаций в генах РАН и РТРS (Сила рекомендации A; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. ДНК-диагностика проводится с целью дифференциальной диагностики и для определения характера мутаций, что в дальнейшем помогает определить контингент пациентов для проведения теста на чувствительность к лечению сапроптерином. Существующие наборы позволяют определять частые мутации в гене РАН, имеющиеся у 80% больных ФКУ. При отсутствии исследуемых мутаций пациенту рекомендуется проведение секвенирования гена РАН. Также проводится ДНК-диагностика мутаций и секвенирование генов (PTPS, DHPR, PCD и др.), кодирующих известные ферменты различных стадий метаболизма BH4.

В настоящее время известно более 900 мутаций в гене РАН, спектр и распространенность которых имеют этнические особенности. Для европеоидной расы мажорной мутацией в гене РАН является мутация R408W, в то время как в Японии и Китае данная мутация не найдена. Во многих европейских популяциях с относительно высокой частотой регистрируются следующие мутации: IVS12nt1, R261Q, R252W, R158Q, P281L, IVS10nt546, I65T.

Большинство генетических изменений гена РАН ― это миссенс-мутации во всех 13 экзонах гена или нетранслируемых фланкирующих участках гена, составляющие 59% всех вариантов. Также обнаружены мутации сплайсинга, нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания, более крупные делеции и инсерции. Разные мутации влияют на работу фермента РАН в различной степени: этим может объясняться большое разнообразие показателя фенилаланина в крови больных ФКУ. Большое количество мутаций гена РАН (например, R408W) приводят к резидуальной активности фермента ФАГ. При других мутациях (E390G, Y414C,A300S) толерантность к фенилаланину выше, и клиническая картина ФКУ менее выражена. Таким образом, по современным данным [12], результаты генотипирования при ФКУ потенциально обладают предиктивным значением.

Следует отметить, что при определенных мутациях в гене РАН, обусловливающих остаточную активность фермента ФАГ, введение кофактора BH4 или его синтетических аналогов в терапию приводит к повышению или восстановлению активности ФАГ, что позволяет расширить диету с увеличением в рационе квоты натурального белка.

Инструментальная диагностика

• Рекомендовано проведение электроэнцефалографии для выявления паттернов гипсаритмии (даже при отсутствии клинических судорожных приступов), единичных и множественных спайк- и полиспайкразрядов, других изменений [1, 13] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

• Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии с целью выявления очагов перивентрикулярной лейкопатии, кортикальной атрофии и других изменений у пациентов старше 12 лет [1, 14, 15] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

• Рекомендовано проведение ультразвукового исследования брюшной полости и почек для диагностики дискинезии желчных путей, диффузных изменений печени и поджелудочной железы, мочекаменной болезни [1, 7, 16] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

• Рекомендовано проведение эзофагогастрофиброскопии для диагностики поражения слизистой оболочки желудка (по показаниям) [1, 7, 15, 16] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Иная диагностика (консультативная помощь)

• Рекомендовано психолого-педагогическое консультирование и логопедическое тестирование [1, 7, 13, 17] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Тестирование проводится с целью определения уровня интеллектуального и речевого развития, возможностей социальной адаптации и составления индивидуального плана психолого-педагогического сопровождения.

Рекомендовано проведение по показаниям консультаций специалистов (невропатолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, аллерголога и др.) [7, 16, 18] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика

• Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с целью выявления ВН4-зависимых форм ГФА и определения потенциально чувствительных больных с РАН-зависимой ГФА (фенилкетонурией) (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

• Рекомендовано после подтверждения у новорожденного РАН-зависимой ГФА провести тест на потенциальную чувствительность к сапроптерина дигидрохлориду, после чего назначают лечение [11, 19, 20] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарий. Процедура проведения тестирования описана в Приложении Г3. Уровень фенилаланина в крови до начала тестирования должен быть ≥450 мкмоль/л. Дополнительную информацию для дифференциальной диагностики можно получить при исследовании птеринов мочи, сыворотки крови и спинномозговой жидкости (в Российской Федерации не проводится) (табл. 3).

Таблица 3. Диагностические показатели фенилананина и птеринов в крови, моче и спинномозговой жидкости [8]*

Примечание. * ― AdGTPSH ― аутосомно-доминантный дефицит гуанозин-трифосфат-циклогидролазы I, ArGTPSH ― аутосомно-рецессивный дефицит гуанозин-трифосфат-циклогидролазы I, PTPS ― 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза, SR ― сепиаптеринредуктаза, PCD ― птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза, DHPR ― дигидроптеридинредуктаза, Phe ― фенилаланин, Neo ― неоптерин, Bio ― биоптерин, Pri ― примаптерин, SHIAA ― S-гидроксииндолуксусная кислота, HVA ― гомованилиновая кислота, SMTHF ― 5-метитетрагидрофолат, К ― кровь, М ― моча, СМЖ ― спинномозговая жидкость; n ― норма, ↑/↓ ― повышение/понижение значения показателя.

Лечение

Основная цель лечения — снизить фенилаланин в крови, повысить толерантность (переносимость) фенилаланина, получаемого с натуральной пищей, и таким образом избежать тяжелой неврологической симптоматики и улучшить качество жизни.

Подходы к терапии при различной тяжести течения гиперфенилаланинемии

Легкая ГФА требует наблюдения и проведения дифференциальной диагностики. Строгого диетического лечения при этой форме ГФА, как правило, не назначают, хотя в последние годы рекомендуют начинать лечение при уровне фенилаланина в крови ≥360 мкмоль/л [8]. Дети с легкой формой ГФА должны находиться под систематическим наблюдением врача в течение первого года жизни с контролем уровня фенилаланина в крови, проведением необходимых диагностических мероприятий с целью исключения птеринзависимых форм ГФА и выбора дальнейшей тактики лечения.

Умеренная (мягкая, средняя) ФКУ подразумевает сохранение частичной активности фермента ФАГ, требует назначения гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом BH4.

Классическая (тяжелая) ФКУ обусловлена минимальной активностью фермента, требует назначения строгой гипофенилаланиновой диеты, а также проведения теста на чувствительность к терапии синтетическим аналогом BH4.

Патогенетически обоснованной терапией для больных с ГФА, обусловленной недостаточностью BH4, является назначение синтетического аналога ВН4 ― сапроптерина дигидрохлорида, который используется в комплексе с диетотерапией или без нее (в зависимости от формы болезни) и симптоматической медикаментозной терапией.

Консервативное лечение

• Рекомендуется назначение патогенетически обоснованной для РАН-зависимой ФКУ и ГФА гипофенилаланиновой диеты [7, 15, 21, 22] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Диетотерапия, основанная на резком ограничении фенилаланина в рационе больных детей за счет исключения высокобелковых продуктов, должна быть начата не позднее первых недель жизни ребенка с целью достижения максимальной эффективности лечения. Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов, частично или полностью лишенных фенилаланина.

Согласно современным данным, диетическое лечение назначают при уровне фенилаланина на скрининге ≥360 мкмоль/л (≥6 мг/дл).

Из рациона питания больного ФКУ исключают продукты с высоким содержанием белка (соответственно, и фенилаланина) ― мясо, мясопродукты, рыбу, рыбопродукты, творог, яйцо, бобовые, орехи, шоколад и др. Допустимые в диете натуральные продукты, такие как женское молоко, детские молочные смеси (для детей в возрасте до 1 года), овощи, фрукты и некоторые другие продукты с низким содержанием белка вводят в соответствии с подсчетом содержащегося в них фенилаланина.

• При расчетах питания рекомендуется ориентироваться на нормы физиологической потребности в основных нутриентах для больных детей различных возрастных групп в соответствии с МР 2.3.1.2432-08 [22] (табл. 4, 5); допускается уменьшение количества суточного белка (не более 10%) в зависимости от толерантности больного к пище и к фенилаланину, а также от состояния нутритивного статуса (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Таблица 4. Среднесуточные нормы потребностей в основных пищевых веществах и энергии для детей первого года жизни (на кг массы тела) [22]

Возраст, мес	Энергия, ккал/ кг	Белок, г/кг	Жиры, г/кг	Углеводы, г/кг
0−3	115	2,2	6,5	13
4−6	115	2,6	6,0	13
7−12	110	2,9	5,5	13

Таблица 5. Нормы физиологической потребности в основных пищевых веществах и энергии для детей старше 1 года [22]

Возраст, лет	Энергия, ккал	Белок, г/день*	Жиры, г/день	Углеводы, г/день
От 1 до 2	1200	36 (28)	40	174
От 2 до 3	1400	42 (33)	47	203
От 3 до 7	1800	54 (46)	60	261
От 7 до 11	2100	63 (54)	70	305
От 11 до 14 мальчики	2500	75 (64)	83	363
От 11 до 14 девочки	2300	69 (59)	77	334
От 14 до 18 юноши	2900	87 (74	97	421
От 14 до 18 девушки	2500	76 (64)	83	363

Примечание. * ― в скобках указано ориентировочное потребление белка за счет специализированной смеси без фенилаланина.

Комментарии. Белок за счет естественных продуктов в диете рассчитывается исходя из допустимых суточных количеств фенилаланина с учетом, что 1 г белка содержит ~50 мг фенилаланина. В зависимости от переносимости пищевого фенилаланина допустимое и безопасное его количество в сутки составляет от 90 до 35 мг/кг массы тела для детей первого года жизни. В питании детей старше 1 года допустимое количество фенилаланина постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг массы тела ребенка (табл. 6).

Таблица 6. Допустимое количество фенилаланина в питании детей с фенилкетонурией в зависимости от возраста

Возраст детей	Количество фенилаланина (мг/кг массы тела в сутки)
от 0 до 2 мес	90−60
2−6 мес	55−45
6−12 мес	40−35
1−3 года	35−25
3−7 лет	25−20
7 лет и старше	20−10

Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов ― смесей аминокислот без фенилаланина и низкобелковых продуктов питания. Аминокислотные смеси различаются по содержанию белка (от 13 г до 77,5 г на 100 г сухого продукта) и других питательных веществ (углеводы, жиры, витамины, микро- и макроэлементы). Все смеси в своем составе не содержат фенилаланина. Аминокислотные смеси с содержанием 13−15 г белка в 100 г сухой смеси предназначены для детей первого года жизни. Детям более старшего возраста назначаются смеси с более высоким содержанием белка (Приложение Г4).

• На первом году жизни необходимы ежедневный подсчет количества фенилаланина, получаемого с пищей, употребляемой пациентом, учет белков, жиров, углеводов, энергии в суточном рационе (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Расчет суточной дозы специализированного продукта производится по формуле:

(Ps-Pn) × 100 /P

где Ps ― суточное количество белка, Pn ― белок естественных продуктов, P ― количество белка в 100 г сухого специализированного продукта.

Пример расчета питания ребенку с ФКУ

Пациент, возраст 3 года, масса тела 14,5 кг

1. Общее суточное количество белка в рационе больного (см. табл. 5) ― 54,0 г.

2. Допустимое суточное количество фенилаланина (см. табл. 6): 25×14,5=363 мг.

3. Допустимое количество белка естественных продуктов (1 г белка содержит 50 мг фенилаланина): 363:50=7,3 г.

4. Количество белка за счет специализированного продукта на основе смеси L-аминокислот без фенилаланина: 54,0-7,3=46,7 г.

5. Суточное количество аминокислотной смеси (100 г содержит 20 г белка): 46,7×100:20=233 г.

6. Рекомендуемое суточное количество жира в рационе (см. табл. 5) ― 60 г.

7. Рекомендуемое суточное количество углеводов (см. табл. 5) ― 261 г.

• При организации диетотерапии рекомендовано учитывать клиническую форму заболевания, уровень фенилаланина в крови, возраст ребенка; нутритивный статус (физическое развитие), толерантность ребенка к пищевому фенилаланину, количество фенилаланина и натурального белка, получаемого с пищей, количество основных пищевых веществ и энергии в лечебном рационе [7, 15, 21, 22] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. При назначении диеты важен индивидуальный и дифференцированный подход к использованию специализированных и натуральных продуктов соответственно возрасту ребенка.

Для больных ФКУ независимо от их возраста сохраняется запрет на продукты, наиболее богатые фенилаланином, такие как мясо, рыба и изделия из них. Творог, твердые сыры, бобовые, куриные яйца, орехи могут в ограниченном количестве входить в рацион пациентов старшего возраста с учетом толерантности к фенилаланину. Не рекомендуется употребление пациентами с ФКУ продуктов фастфуд, газированных напитков с подсластителями (аспартам или пищевая добавка Е951), содержащих фенилаланин.

Тактика диетотерапии при сопутствующих заболеваниях (выраженная гипертермия, интоксикация, различные диспепсические явления), а также при отказе от приема аминокислотной смеси заключается в кратковременном (на 2−3 дня) прекращении диетотерапии с заменой лечебных продуктов на натуральные с невысоким содержанием белка. После стихания острого периода болезни в рацион ребенка вновь вводится специализированный продукт, но за более короткий период, чем в начале лечения. Если ребенок с ФКУ не отказывается от пищи во время болезни, то лечение сопутствующих соматических проводится по общепринятой схеме и не требует прекращения диетотерапии.

• Рекомендуется (по показаниям) медикаментозная терапия сапроптерином ФКУ, обусловленной дефектами обмена ФАГ (легкие и умеренные формы), после проведения теста и подтверждения чувствительности к сапроптерину [2, 6, 8, 9, 15] (Сила рекомендации С; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Синтетический аналог ВН4 ― сапроптерина дигидрохлорид ― является патогенетическим методом лечения для ВН4-дефицитных форм ГФА и вспомогательным методом лечения чувствительных к ВН4 терапии форм классической ФКУ.

Тестирование потенциальной чувствительности к лечению и лечение сапроптерином проводит и контролирует врач, который осуществляет также и наблюдение пациентов с ФКУ (Приложение Г5).

Ответ на лечение препаратом сапроптерина дигидрохлоридом оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня фенилаланина, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и его исходного уровня перед началом приема препарата составляет 30% и более.

При необходимости длительная медикаментозная терапия у больных ФКУ, отвечающих на лечение сапроптерина дигидрохлоридом снижением уровня фенилаланина в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач.

• Для ВН4-дефицитных форм ГФА в качестве патогенетического метода лечения рекомендуется применение синтетического аналога ВН4 ― сапроптерина дигидрохлоридаж (А16АХ) в сочетании с гипофенилаланиновой диетой (табл. 7) (Сила рекомендации C; уровень убедительности доказательств II).

Комментарии. Начальная доза сапроптерина дигидрохлорида у больных с недостаточностью BH4 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. Доза может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день. Для достижения оптимального терапевтического эффекта суточная доза препарата может быть разделена на 2 или 3 приема в течение дня.

• В комплекс лечения также рекомендовано включать препараты леводопы^ж,вк(10−15 мг/кг в сутки) в сочетании с карбидопой^ж,вк(Код АТХ: N04BA) в дозировке 1−1,5 мг/кг в сутки, 5-гидрокситриптофан (10 мг/кг в сутки) (препарат в Российской Федерации в настоящее время не зарегистрирован), 5-формилтетрагидрофолат (кальция фолинатж,вк Код АТХ: V03AF) в средней дозе 25 мг/сут, в некоторых случаях диета с ограничением фенилаланина и фолиевой кислоты^ж,вк(Код АТХ: B03BB) (см. табл. 7).

Таблица 7. Схема терапии при различных ВН4-дефицитных состояниях (с/без гиперфенилаланинемии)*

Примечание. * ― таблица составлена по данным [8], ** ― препарат не зарегистрирован в Российской Федерации.

Иное лечение

Хирургического вмешательства обычно не требуется.

Реабилитационные мероприятия направлены на улучшение когнитивных и речевых функций, психоэмоционального состояния, социальной адаптации.

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от своевременной диагностики, максимально раннего назначения диетотерапии и адекватного ее выполнения и контроля. Большое значение имеет приверженность лечению всех членов семьи больного, а в дальнейшем ― и самого пациента, для чего необходимо организовать психолого-педагогическую поддержку, которая должна начинаться с момента рождения больного ребенка.

В случае несоблюдения рекомендаций по диетотерапии и недостаточном контроле за уровнем фенилаланина в крови могут иметь место такие отдаленные последствия, как сниженный коэффициент интеллекта, нарушения речи и памяти, проблемы с концентрацией внимания, расстройства поведения.

В случае если пациенты не принимают специализированные аминокислотные смеси без фенилаланина, а находятся на диете с резким ограничением высокобелковых продуктов, возможно развитие симптомов хронической недостаточности питания, нутритивного дефицита витаминов, макро- и микроэлементов и других эссенциальных факторов.

Для классической ФКУ, выявленной в первые недели жизни ребенка, прогноз при соблюдении рекомендаций врачей по лечению по заболеванию благоприятный. Дети посещают массовые детские и образовательные учреждения, занимаются в дополнительных кружках, в дальнейшем поступают в высшие учебные заведения.

Профилактика

Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактика ФКУ и ГФА проводится в нескольких направлениях:

• проспективное медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность, с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частых мутаций в гене РАН. При выявлении ФКУ в семье ― обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации;

• в семье, где имеется ребенок с ФКУ, при последующей беременности ― проведение пренатальной диагностики с целью определения наличия патологии у плода;

• проведение неонатального скрининга с охватом 100% новорожденных, позволяющего своевременно выявить заболевание и приступить к лечению, чтобы избежать тяжелых проявлений патологии;

• профилактика рождения детей с синдромом «материнской фенилкетонурии» от женщин, больных ФКУ, путем организации психологической помощи девочкам-подросткам по вопросам необходимости соблюдения строгой гипофенилаланиновой диеты в пубертатный период, а также консультативной помощи по вопросам планирования семьи и беременности.

Диспансерное наблюдение

Заболевание диагностируется в результате неонатального скрининга, выявленные больные находятся на диспансерном учете в медико-генетических центрах (консультациях), где назначается лечение, включающее диетотерапию, и осуществляется контроль за адекватностью его проведения.

Рекомендуется следующая схема контроля за содержанием фенилаланина в крови у больных ФКУ:

• в возрасте до 3 месяцев ― 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее 1 раз в 10 дней;

• с 1 года до 6 лет ― не менее 2 раз в месяц;

• с 7 до 12 лет ― не менее 1 раза в месяц;

• после 12 лет ― 1 раз в 2 месяца.

Терапевтический диапазон уровня фенилаланина в сыворотке крови может быть расширен в зависимости от возраста и ослабления диетических ограничений (табл. 8).

Таблица 8. Рекомендуемый уровень фенилаланина в сыворотке крови у больных фенилкетонурией, находящихся на лечении

Возраст, лет	Уровень фенилаланина
мкмоль/л	мг/дл
0−6	120−360	2−6
7-9	120−360	2−6
10−12	120−360	2−6
13-15	120−600	2−10
16−18	120−900	2−15

На фоне лечения необходимо проводить контроль за нутритивным статусом больного, физическим и интеллектуальным развитием. Большинство детей с ФКУ находятся на этапе амбулаторно-поликлинического наблюдения, где осуществляется контроль за состоянием их здоровья с привлечением врачей-специалистов, использованием функциональных методов исследования (УЗИ, ЭЭГ, МРТ), а также контроль клинико-лабораторных показателей (общие анализы крови и мочи, общий белок и его фракции, по показаниям липидный профиль, глюкоза, ферритин, креатинин, сывороточное железо и др.); 1 раз в год рекомендуется исследовать аминокислотный спектр крови. Общий анализ крови рекомендуется делать не реже 1 раза в 6 месяцев, биохимический ― 1 раз в год. Консультация психолога для больных ФКУ подросткового возраста является обязательной и должна проходить ежегодно. Контроль фосфорно-кальциевого обмена (кальций, фосфор, остеокальцин, паратгормон и др.) должен проводиться с одного года жизни. Пациентам старше 13 лет рекомендуется проведение денситометрии 1 раз в год.

Девочкам с ФКУ независимо от возраста рекомендуется поддерживать содержание фенилаланина в крови на уровне до 4 мг/дл (240 мкмоль/л) с целью профилактики в дальнейшем синдрома «материнской фенилкетонурии» у будущего потомства [26−28].

Информация

Источники и литература

Клинические рекомендации Союза педиатров России
1. 1. Бушуева Т.В. Современный взгляд на проблему фенилкетонурии у детей: диагностика, клиника, лечение. Вопросы современной педиатрии. 2010;9(11):57−162.
  2. Бушуева Т.В., Кузенкова Л.М., Боровик Т.Э., Назаренко Л.П., и др. Открытое несравнительное клиническое исследование III фазы по оценке частоты ответа и безопасности сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией и гиперфенилаланинемией. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014;7–8:69−77.
  3. Матулевич С.А. Компьютеризация и программное обеспечение неонатального скрининга на наследственные болезни обмена. Медицинская генетика. 2009;8;3(81):35−38.
  4. Матулевич С.А., Голихина Т.А. Неонатальный скрининг на наследственные болезни / Наследственные болезни: национальное руководство. Глава 32 / Под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. М.:ГЭОТАР-Медиа; 2012. 936 с.
  5. Cunningham A, Bausell H, Brown M, et al. Recommendations for the use of sapropterin in phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2012;106:269–276.
  6. Bushueva TV, Vinyarskaya IV, Chernikov VV, Borovik TE, Kuzenkova LM. Quality of life in russian children with phenylketonuria. J Inher Metab Dis. 2014 Sept;37(Suppl 1):S60−61.
  7. Баранов А.А., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Студеникин В.М., Звонкова Н.Г. и др. Специализированные продукты лечебного питания для детей с фенилкетонурией. Методическое письмо. 3-е издание. Москва; 2012. 84 с.
  8. Blau N, Burton BK, Thony B, van Spronsen FJ, Waisbren S. Phenylketonuria and BH4 Deficiencies. UNI-MED Verlag AG. Bremen-London-Boston; 2014. 79 p.
  9. Гундорова П., Степанова А.А., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты использования новых медицинских технологий «Детекция основных точковых мутаций гена РАН методом мультиплексной лигазной реакции» и «Детекция десяти дополнительных точковых мутаций гена РАН методом мультиплексной лигазной реакции» в ДНК диагностике фенилкетонурии. Медицинская генетика. 2016;15;2(164):29−36.
  10. Burton BK, Grange DK, Milanowski A, et al. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a phase II, multicentre, open-label, screening study. J Inherit Metab Dis. 2007;30:700–707.
  11. Howell RR. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: phenylketonuria: screening and management, October 16–18, 2000. Pediatrics. 2001;108(4):972–982.
  12. Trunzo R, Santacroce R, Shen N, Jung-Klawitter S, Leccese A, De Girolamo G, Margaglione M, Blau N.In vitro residual activity of phenylalanine hydroxylase variants and correlation with metabolic phenotypes in PKU. Gene. 2016 Dec 5;594(1):138-143.
  13. Gordon P, Thomas JA, Suter R, Jurecki E. Evolving patient selection and clinical benefit criteria for sapropterin dihydrochloride (Kuvan) treatment of PKU patients. Mol Genet Metab. 2012;105:672–676.
  14. Ng TW, Rae A, Wright H, Gurry D, Wray J. Maternal phenylketonuria in Western Australia: pregnancy outcomes and developmental outcomes in offspring. J Paediatr Child Health. 2003;39:358–363.
  15. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Грибакин С.Г., Скворцова В.А., Бушуева Т.В., Вознесенская Т.С., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Звонкова Н.Г., Картамышева Н.Н., Коровина Н.А., Кураева Т.Л., Кутафина Е.К., Мазанкова Л.Н., Макарова С.Г., Мухина Ю.Г., Нетребенко О.К., Потапов А.С., Рославцева Е.А., Рыбакова Е.П., и др.
  Клиническая диетология детского возраста. Руководство для врачей / Под редакцией Т.Э. Боровик, К.С. Ладодо. Москва: Издательство «Медицинское информационное агентство»; 2008. 614 с.
  16. Голихина Т.А., Люманова Э.Р. Психологический статус личности детей с фенилкетонурией, получающих диетотерапию с раннего возраста. Кубанский научный медицинский вестник. 2011;8(122):50−53.
  17. Ладодо К.С., Рыбакова Е.П., Соломадина Л.В. Специализированное лечебное питание для детей с фенилкетонурией. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. Клиническая генетика / Под ред. А.Д. Царегородцева, В.А. Таболина. Москва; 2002. С. 132−138.
  18. Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification, and genetics of phenylketonuria and etrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Mol Genet Metab. 2011;104:S2–S9.
  19. Chace DH, Millington DS, Terada N, Kahler SG, Roe CR, Hofman LF. Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative nalysis or phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry. Clin Chem. 1993;39:66–71.
  20. Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В. и др. Диетотерапия при классической фенилкетонурии: критерии выбора специализированных продуктов без фенилаланина. Вопросы современной педиатрии. 2013;12(5):40–48.
  21. van Spronsen FJ, van Wegberg AMJ, Ahring K, Belandger-Quitana A, Blau N, Bosch AM, et al. European Guidelines on diagnosis and treatment of PKU. J Inherit Metab Dis. 2016;39(Suppl):150. URL: http://www.ssiem2016.org/wp/wp-content/uploads/2016/09/SSIEM-2016-content-pdf.pdf
  22. MP 2.3.1.2432-08 Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).
  23. Singh RH, Rohr F, Frazier D, et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med. January, 2; 2014.
  24. Anjema K, van Rijn M, Hofstede FC, Bosch AM, Hollak CE, Rubio-Gozalbo E, de Vries MC, Janssen MC, Boelen CC, Burgerhof JG, Blau N, Heiner-Fokkema MR, van Spronsen FJ. Tetrahydrobiopterin responsiveness in phenylketonuria: prediction with the 48-hour loading test and genotype. Orphanet J Rare Dis. 2013 Jul 10;8:103.
  25. Burton BK, Grange DK, Milanowski A, Vockley G, Feillet F, Crombez EA, Abadie V, Harding CO, Cederbaum S, Dobbelaere D, Smith A, Dorenbaum A. The response of patients with phenylketonuria and elevated serum phenylalanine to treatment with oral sapropterin dihydrochloride (6R-tetrahydrobiopterin): a phase II, multicentre, open-label, screening study. J Inherit Metab Dis. 2007 Oct;30(5):700−7.
  26. Денисенкова Е.В., Кузнецова Л.И. Влияние материнской фенилкетонурии на исход беременности и родов. Вопросы детской диетологии. 2009;7(3):55−59.
  27. Levy HL, Milanowski A, Chakrapani A, et al. Sapropterin Research Group (Efficacy of sapropterin dihydrochloride tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet. 2007;370:504–510.
  28. Lee PJ, Ridout D, Walter JH, Cockburn F. Maternal phenylketonuria: report from the United Kingdom Registry 1978−97. Arch Dis Child. 2005;90:143–146.

Информация

Ключевые слова

Гиперфенилаланинемия

Гипофенилаланиновая диета

Классическая фенилкетонурия

Сапроптерина дигидрохлорид

Тетрагидробиоптерин

Тирозин

Фенилаланин

Фенилаланин-4-гидроксилаза

Список сокращений

ГФА ― гиперфенилаланинемия

МГК ― медико-генетическая консультация

МРТ ― магнитно-резонансная томография

УЗИ ― ультразвуковое исследование

ФАГ ― фермент фенилаланингидроксилаза

ФКУ ― фенилкетонурия

ЭЭГ ― электроэнцефалография

AdGTPCH (autosomal dominant guanosine triphosphate cyclohydrolase) ― аутосомно-доминантный дефицит гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I

ArGTPCH (autosomal recessive guanosine triphosphate cyclohydrolase) ― аутосомно-рецессивный дефицит гуанозинтрифосфат-циклогидролазы I

ВН4 (tetrahydrobiopterin) ― кофактор тетрагидробиоптерин

DHPR (dihydropteridine reductase) ― фермент дигидроптеридинредуктаза

GTPСH (guanosine triphosphate cyclohydrolase) ― фермент гуанозинтрифосфатциклогидролаза

OMIM (online mendelian inheritance of man) ― электронная база данных «Менделевское наследование у человека»

PAH (phenylalanine hydroxylase) ― фермент фенилаланингидроксилаза

PCBD (pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase) ― фермент птерин-4-альфа-карбиноламиндегидратаза

PTPS (6-pyruvoyl tetrahydropterin synthase) ― фермент 6-пирувоил-тетрагидроптерин синтаза

SR (sepiapterin reductase) ― фермент сепиаптеринредуктаза

Термины и определения

«Материнская фенилкетонурия» ― эмбриофетопатия, развивающаяся у плода в результате воздействия продуктов аномального метаболизма беременной женщины с фенилкетонурией при отсутствии диетического лечения.

Неонатальный скрининг ― медицинская диагностическая технология сплошного безвыборочного лабораторного обследования всех новорожденных на некоторые заболевания обмена веществ, призванная обеспечить своевременное выявление и начало лечения больных детей с целью предотвращения их инвалидизации.

Пренатальная диагностика фенилкетонурии ― комплексная дородовая диагностика с целью выявления фенилкетонурии на стадии внутриутробного развития путем определения активности фенилаланингидроксилазы в культуре амниоцитов, биоптате и культуре хориона.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Организационно-технические условия оказания медицинской помощи

Вид медицинской помощи	Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь
Возрастная группа	Дети
Условия оказания медицинской помощи	Стационарно, в дневном стационаре
Форма оказания медицинской помощи	Плановая

Критерии оценки качества медицинской помощи

№	Критерии качества	Сила рекомендаций	Уровень убедительности доказательств
1	Выполнен неонатальный скрининг	А	I
2	Выполнено определение уровня аминокислот и органических кислот в сыворотке крови и патологических метаболитов в моче методом тандемной масс-спектрометрии	А	I
3	Выполнено определение чувствительности к сапроптерину	С	II
4	Проведена гипофенилаланиновая диета под контролем фенилаланина крови и коррекцией не реже 1 раза в 3 месяца	С	II
5	Проведена терапия сапроптерином при ВН4-чувствительной форме (при отсутствии противопоказаний)	С	II
6	Выполнен контроль фенилаланина крови не реже 1 раза в 3 месяца	С	II

Приложение А1. Состав рабочей группы

ФГАУ «ННПЦЗД» Минздрава России

А.А. Баранов ― академик РАН, д.м.н., профессор, член Исполкома Союза педиатров России

Л.С. Намазова-Баранова ― академик РАН, д.м.н., проф., Председатель Исполкома Союза педиатров России

К.С. Ладодо ― д.м.н., проф., член Союза педиатров России

Т.Э. Боровик ― д.м.н., проф., член Союза педиатров России

Т.В. Бушуева ― д.м.н., член Союза педиатров России

Л.М. Кузенкова ― д.м.н., проф., член Союза педиатров России

К.В. Савостьянов — к.б.н., член Союза педиатров России

Е.А. Вишнёва ― к.м.н., член Союза педиатров России

Н.В. Журкова ― к.м.н., член Союза педиатров России

Н.Г. Звонкова ― к.м.н., член Союза педиатров России

Л.Р. Селимзянова ― к.м.н., член Союза педиатров России

А.А. Пушков ― к.б.н., член Союза педиатров России

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

П.В. Новиков ― д.м.н., проф.

Е.А. Николаева ― д.м.н., проф.

ФГБНУ «Медико-генетический научный центр»

С.И. Куцев ― д.м.н., проф., член-корр. РАН, президент Ассоциации медицинских генетиков

Е.С.Тюменцева – д.м.н., член Ассоциации медицинских генетиков

А.В. Поляков ― д.б.н., проф., член Ассоциации медицинских генетиков

Е.Ю. Захарова ― д.м.н., проф., член Ассоциации медицинских генетиков

П. Гундарова, член Ассоциации медицинских генетиков

Московский центр неонатального скрининга

Е.А. Шестопалова, член Ассоциации медицинских генетиков

ГБУЗ «Краевая клиническая больница №1 имени проф. С.В.Очаповского» МЗ Краснодарского края. Кубанская межрегиональная медико-генетическая консультация

С.А. Матулевич ― д.м.н., член Ассоциации медицинских генетиков

Т.А. Голихина ― к.м.н., член Ассоциации медицинских генетиков

ГБУЗ г.Москвы Научно-практический центр психического здоровья детей и подростков

Е.В. Денисенкова ― к.м.н.

СПб ГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)»

О.П. Романенко ― д.м.н., проф., член Ассоциации медицинских генетиков

Л.В. Лязина ― к.м.н., член Ассоциации медицинских генетиков

НИИ медицинской генетики ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»

Л.П. Назаренко ― д.м.н., проф., член Ассоциации медицинских генетиков

АНМО «Ставропольский краевой клинический консультативно-диагностический центр» медико-генетическая консультация

Е.Г. Бакулина ― к.м.н., член Ассоциации медицинских генетиков

Консультативно-диагностический центр «Охрана здоровья матери и ребенка» г. Екатеринбург

В.К. Подолина, член Ассоциации медицинских генетиков

Е.Б. Николаева, заслуженный врач РФ

Н.В. Никитина, к.м.н., член Ассоциации медицинских генетиков

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

• врачи-педиатры (код специальности 31.05.02);

• врачи общей семейной практики (семейная медицина) (код специальности 31.08.54);

• генетики (код специальности 31.08.30);

• диетологи (код специальности 31.08.34);

• невропатологи (код специальности 31.08.42);

• медицинские психологи (код специальности 19.00.04);

• дефектологи (код специальности 44.03.03).

Таблица П1. Уровни убедительности доказательств

Уровни убедительности доказательств	Источник доказательств
I (1)	Проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных. Крупные метаанализы. Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование. Репрезентативная выборка пациентов
II (2)	Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных. Несколько исследований с небольшим количеством пациентов. Хорошо организованное проспективное исследование когорты. Метаанализы ограничены, но проведены на хорошем уровне. Результаты непрезентативны в отношении целевой популяции. Хорошо организованные исследования «случай-контроль»
III (3)	Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Рандомизированные клинические исследования как минимум с 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений. Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию
IV (4)	Мнение эксперта / данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2. Сила рекомендаций

Сила рекомендаций	Описание	Расшифровка
А	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией
В	Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)	Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений
С	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)	Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии. Рекомендовано при отказе, противопоказании или неэффективности стандартной методики/терапии при условии отсутствия побочных эффектов
D	Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой	Не рекомендовано

Приложение А3. Связанные документы

1. Приказ Минздравсоцразвития РФ от 22.03.2006 г. № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания».

2. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2012 г. № 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи».

3. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 15 ноября 2012 г. № 917н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с врожденными и (или) наследственными заболеваниями».

4. Постановление Правительства Российской Федерации от 9 апреля 2015 г. № 333 «Об утверждении Правил формирования перечня специализированных продуктов лечебного питания для детей-инвалидов».

Приложение Б Алгоритмы ведения пациента

Приложение В Информация для пациентов

Фенилкетонурия ― это наследственное заболевание, характеризующееся нарушением метаболизма фенилаланина (незаменимая аминокислота, которая не синтезируется в организме, поступает с пищей ― продуктами животного происхождения, в том числе с грудным молоком и детскими молочными смесями).

При отсутствии своевременной диагностики и лечения заболевание проявляется обычно в возрасте 2−6 месяцев жизни признаками поражения центральной нервной системы: родителей беспокоят вялость ребенка, отсутствие интереса к окружающему, иногда повышенная раздражительность, беспокойство, срыгивания, нарушение мышечного тонуса (чаще мышечная гипотония), признаки атопического дерматита, задержка психомоторного развития, иногда судороги. С возрастом дети имеют тяжелое поражение нервной системы вплоть до умственной отсталости и эпилепсии. При своевременно назначенном патогенетическом лечении жалобы имеют более легкий характер или отсутствуют.

С целью ранней диагностики и профилактики развития указанных симптомов проводится неонатальный скрининг, результаты которого сообщаются родителям по телефону.

Родители обязаны внимательно отнестись к полученной из центра неонатального скрининга информации и немедленно явиться на прием к врачу и/или связаться с ним по телефону, даже если у ребенка отсутствуют клинические симптомы. Решение о назначении и характере диетотерапии принимает врач.

Диетотерапия, основанная на резком ограничении фенилаланина в рационе больных детей за счет исключения высокобелковых продуктов, должна быть начата не позднее первых недель жизни ребенка с целью достижения максимальной эффективности лечения. Недостающее количество белка восполняется за счет специализированных лечебных продуктов, частично или полностью лишенных фенилаланина.

Назначение патогенетической диетотерапии с первых дней жизни ребенка определяет благоприятный прогноз течения фенилкетонурии.

Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования и высокий риск повторного рождения в семье больного ребенка, показано медико-генетическое консультирование семей.

Приложение Г1 Схема метаболических процессов, приводящих к развитию гиперфенилаланинемии (фенилкетонурии)

Рис. 1. Реакция 1 ― преобразование фенилаланина в тирозин под действием фермента фенилаланингидроксилазы; реакция 2 – тетрагидробиоптерин в присутствии Fe²⁺ под действием фермента дигидробиоптеринредуктазы окисляется до образования дигидробиоптерина

Рис. 2. Метаболизм тетрагидробиоптерина

Приложение Г2 Схема неонатального скрининга на фенилкетонурию

Примечание. МГК ― медико-генетическая консультация, ФА ― фенилаланин, ГФА ― гиперфенилаланинемия, ФКУ ― фенилкетонурия.

Приложение Г3 Правила взятия крови у новорожденного

Взятие крови у новорожденного проводится на 4−5-й день жизни (у недоношенных детей ― на 7-й день жизни), но не ранее чем через 2 дня от начала энтерального питания. Взятие крови ранее 4 дней жизни нежелателен из-за большого числа ложноположительных и ложноотрицательных результатов тестирования.

Образец крови берут из пятки новорожденного ребенка через 3 часа после кормления. Предварительно необходимо согреть стопу ребенка, обернув ее полотенцем, смоченным теплой водой (не выше 42°С) на 1−2 минуты, затем протереть область пункции стерильной салфеткой, смоченной 70% спиртом. Во избежание гемолиза крови обработанное место следует промокнуть сухой стерильной салфеткой.

Место прокола расположено медиально от линии, проведенной от большого пальца до пятки, или латерально от линии, проведенной от мизинца до пятки (заштрихованная область на рис.). Глубина пунктирования не должна превышать 2−5 мм, т.к. при более глубоком проколе возникает опасность остеомиелита.

Рис. Взятие образца крови из пятки новорожденного

Прокол осуществляется одноразовым скарификатором, первая капля крови снимается стерильным сухим тампоном. Вторая капля крови наносится на тест-бланк, пропитываемый кровью полностью и насквозь в указанных местах (кружки). Чрезмерное сдавливание места прокола может вызвать гемолиз или примешивание к образцу тканевой жидкости.

Кровь наносится только на лицевую сторону бланка. На каждую область кровь наносится только один раз. Запрещено наслаивать на уже нанесенную кровь второй слой, это искажает результаты исследования. Если крови мало, лучше правильно заполнить меньше областей, чем все, но неправильно.

В связи с тем, что скрининг проводится на несколько болезней обмена, пятен должно быть не менее пяти. Вид пятен должен быть одинаковым с обеих сторон тест-бланка.

Бланк с кровью высушивается в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности в течение 3 часов при комнатной температуре (15−22°С). Не допускается соприкосновение бланков между собой во время сушки. Нельзя использовать любые виды нагрева бланка (солнечный свет, фен, батарея и т.п.) для ускорения сушки.

В обменной карте новорожденного делается отметка о проведенном заборе крови. В случае отсутствия в документации новорожденного ребенка отметки о заборе образца крови при его поступлении под наблюдение в детскую поликлинику по месту жительства или переводе по медицинским показаниям в больничное учреждение забор образца крови осуществляется в указанных медицинских учреждениях в соответствии с рекомендациями. Высушенный тест-бланк с образцом крови отправляется с соблюдением температурного режима в лабораторию неонатального скрининга.

Неправильная подготовка пациента к взятию крови, нарушение техники взятия пробы, правил хранения и транспортировки биологического материала, может привести к ошибочным результатам лабораторных исследований. Ложноположительные результаты скрининга приводят к увеличению количества необходимых повторных исследований и расхода реактивов, неоправданному психологическому стрессу у родителей. Ложноотрицательные результаты могут привести к пропуску скринируемого заболевания. В процессе наблюдения за ребенком педиатр может выявить клинические симптомы, характерные для наследственных болезней обмена, даже при отрицательных результатах скрининга. В этом случае следует провести углубленное обследование ребенка.

Приложение Г4 Химический состав специализированных продуктов лечебного питания для больных фенилкетонурией

(в 100 г сухого продукта, для жидких продуктов указано отдельно)

Наименование продукта	Белок (эквивалент), г	Жир, г	Углеводы, г	Энергетическая ценность, ккал
Продукты для детей первого года жизни
Афенилак 13¹	13	25	52	485
Афенилак 15¹	15	23	51,7	474
Нутриген 14 ― phe PREMIUM¹	14	23 в т.ч. ДЦПНЖК	52	460
Анамикс ХР LCP
МD мил ФКУ-0	13	23 в т.ч. ДЦПНЖК	59	495
COMIDA-PKU А формула + LCP	11,8	27,4 в т.ч. ДЦПНЖК	52,6	506
Продукты для больных фенилкетонурией старше 1 года
Афенилак 20¹	20	18	50,4	444
Афенилак 40¹	40	13,5	31	405
Нутриген 30¹	30	0	54	336
Нутриген 70^{1, 2}	70	0	6,9	308
Нутриген 75^{1, 2}	75	0	1,3	305
Нутриген 20 ― phe PREMIUM¹	20	18	48	434
Нутриген 40 ― phe PREMIUM¹	40	13,5	28	393
Нутриген 70 ― phe PREMIUM^{1, 2}	70	0	0-12	280
П-АМ 1	75	0	0	300
П-АМ 2	75	0	0	300
П-АМ 3²	75	0	0	300
ХР Максамейд	39	Менее 0,5	34	297
ХР Максамум	25	Менее 0,5	51	309
Изифен (100 мл)	6,7	2,0	5,1	65
Лофлекс (62,5мл)	10	—	4,4	58
П-АМ материнский²	77,5	0	0	310
PKU Nutri 2 Energy	27	14	42	402
МD мил ФКУ-1	20	0	73	372
МD мил ФКУ-2	40	6,1	46,9	402
МD мил ФКУ-3²	69,1	0	23	368
МD мил ФКУ Премиум²	69,1	1,9	23	385
COMIDA-PKU В формула	31,1	15	40,6	422
COMIDA-PKU В формула Клубника	31,1	14,2	40,5	419
COMIDA-PKU В формула Карамель	31,1	14,8	40,6	422
COMIDA-PKU В формула Шоколад	31,1	14,2	38,7	415
COMIDA-PKU В формула Апельсин-Лимон	31,1	13,1	41,1	412
COMIDA-PKU В²	73	0	0,5	296
COMIDA-PKU С формула	45	0	38,9	335
COMIDA-PKU С формула Апельсин-Лимон	45	0	36	331
COMIDA-PKU С²	75	0	0,4	302
COMIDA-PKU С² капсулы	75	0	0,4	302

Примечание. ¹― специализированные продукты отечественного производства; ²― специализированные продукты, которые могут использоваться в диетотерапии женщин с фенилкетонурией в период преконцепционной подготовки и во время беременности. ДЦПНЖК ― длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты.

Приложение Г5 Тест на чувствительность к сапроптерину дигидрохлориду

Тестирование потенциальной чувствительности к сапроптерину и дальнейшее лечение им проводит и контролирует врач, который осуществляет наблюдение пациентов с ФКУ. Для более тщательного контроля тест целесообразно проводить в стационаре, возможно дневного пребывания, при удовлетворительной комплаентности пациента ― амбулаторно [1, 2, 11, 19]. Перед проведением тестирования у родителей/законных представителей ребенка, а также у пациентов старше 14 лет берут информированное согласие на проведение данной процедуры.

Цель тестирования ― выявить ВН4-зависимые формы ГФА и определить чувствительность к сапроптерину у больных с классической ФКУ.

Тестирование возможно проводить по 2-дневной или 7-дневной схеме [23, 24].

Дозировка препарата во время тестирования составляет от 5 до 20 мг/кг массы тела (в среднем 10 мг/кг массы тела); некоторые авторы рекомендуют максимальную дозировку (20 мг/кг) для проведения тестирования [24]. Суточная доза рассчитывается индивидуально для каждого пациента в соответствии с инструкцией к препарату.

Перед проведением тестирования стабилизируют содержание фенилаланина в крови путем поддержания постоянства пищевого рациона в течение 4−5 дней до начала и в период тестирования.

Тестирование начинают на фоне стабильного уровня фенилаланина крови, при этом рассчитывается среднее значение двух показателей фенилаланина, полученных в результате двукратного взятия крови перед началом тестирования: целесообразно, чтобы среднее значение фенилаланина было не ниже 450 мкмоль/л (7,5 мг%) [23−25].

В день первого приема препарата натощак берут анализ крови из пальца на фенилаланин, затем ребенок принимает рассчитанную дозу препарата вместе с завтраком или сразу же после завтрака. В течение 2 (или 7) дней утром в одно и то же время после завтрака (или вместе с едой) ребенок принимает препарат, разведенный в теплой воде в соответствии с инструкцией.

Повторное взятие крови проводят на 3-й (или 8-й) день строго натощак. Ответ на чувствительность к препарату оценивается по степени снижения концентрации фенилаланина в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня фенилаланина, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и его исходного уровня перед началом приема препарата составляет 30% и более.

При снижении уровня фенилаланина более 85% у пациента высока вероятностьдиагноза ГФА, обусловленной недостаточностью ВН4.

Важным условием тестирования является стабильная гипофенилаланиновая диета с целью исключения ее влияния на колебания концентрации фенилаланина в крови.

Схемы тестирования приведены в табл. 1, 2.

Таблица 1. Двухдневная схема тестирования для определения чувствительности к сапроптерину

Таблица 2. Семидневная схема тестирования для определения чувствительности к сапроптерину

Повышение толерантности к пищевому фенилаланину на фоне приема сапроптерина является показанием для расширения диеты, при этом концентрация фенилаланина в крови не должна превышать целевого значения 6 мг% (360 мкмоль/л). При комбинированном использовании гипофенилаланиновой диеты и сапроптерина контроль за антропометрическими и биохимическими показателями нутритивного статуса должен быть систематическим во избежание развития дефицита основных и минорных пищевых веществ, алиментарно-зависимых состояний.

После проведения тестирования и получения положительного результата необходимо подтвердить его в ходе длительного наблюдения. Пациенты, получающие сапроптерин, требуют тщательного контроля состояния их нутритивного статуса и других показателей здоровья не реже 1 раза в 6 месяцев.

Медикаментозная терапия при ВН4-дефицитных состояниях с/без ГФА: начальная доза сапроптерина дигидрохлорида у больных с недостаточностью BH4 составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. При необходимости доза сапроптерином может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день, для достижения оптимального терапевтического эффекта возможен прием препарата 2−3 раза в день.

Приложение Г6 Расшифровка примечаний

…ж ― лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2017 год (Распоряжение Правительства РФ от 28 декабря 2016 года N 2885-р);

…вк —лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р).

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение «MedElement»

Профессиональные медицинские справочники
Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта», не может и не должна заменять очную консультацию врача.
Обязательно
обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может
назначить
нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
Сайт MedElement и мобильные приложения «MedElement (МедЭлемент)», «Lekar Pro»,
«Dariger Pro», «Заболевания: справочник терапевта» являются исключительно информационно-справочными ресурсами.
Информация, размещенная на данном
сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший
в
результате использования данного сайта.

Источник

Фенилкетонурия (Болезнь Феллинга, Фенилпировиноградная олигофрения)

Фенилкетонурия – это наследственное нарушение аминокислотного обмена, обусловленное недостаточностью печеночных ферментов, участвующих в метаболизме фенилаланина до тирозина. Ранними признаками фенилкетонурии служат рвота, вялость или гиперактивность, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития; типичные поздние признаки включают олигофрению, отставание в физическом развитии, судороги, экзематозные изменения кожи и др. Скрининг новорожденных на фенилкетонурию проводится еще в родильном доме; последующая диагностика включает молекулярно-генетическое тестирование, определение концентрации фенилаланина в крови, биохимический анализ мочи, ЭЭГ, МРТ головного мозга. Лечение фенилкетонурии заключается в соблюдении специальной диеты.

Общие сведения

Фенилкетонурия (болезнь Феллинга, фенилпировиноградная олигофрения) – врожденная, генетически обусловленная патология, характеризующаяся нарушением гидроксилирования фенилаланина, накоплением аминокислоты и ее метаболитов в физиологических жидкостях и тканях с последующим тяжелым поражением ЦНС. Фенилкетонурия впервые описана А. Феллингом в 1934 г.; встречается с частотой 1 случай на 10 000 новорожденных.

В неонатальном периоде фенилкетонурия не имеет клинических проявлений, однако поступление фенилаланина с пищей вызывает манифестацию заболевания уже в первом полугодии жизни, а в дальнейшем приводит к тяжелым нарушениям развития ребенка. Именно поэтому пресимптоматическое выявление фенилкетонурии у новорожденных является важнейшей задачей неонатологии, педиатрии и генетики.

Фенилкетонурия

Причины фенилкетонурии

Фенилкетонурия является заболеванием с аутосомно-рецессивным характером наследования. Это означает, что для развития клинических признаков фенилкетонурии ребенок должен унаследовать по одной дефектной копии гена от обоих родителей, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена.

Чаще всего к развитию фенилкетонурии приводит мутация гена, кодирующего фермент фенилаланин-4-гидроксилазу и расположенного на длинном плече 12 хромосомы (локус12q22-q24.1). Это, так называемая, классическая фенилкетонурия I типа, составляющая 98% всех случаев заболевания. Гиперфенилаланинемия может достигать 30 мг% и выше. При отсутствии лечения данный вариант фенилкетонурии сопровождается глубокой умственной отсталостью.

Кроме классической формы, различают атипичные варианты фенилкетонурии, протекающие с той же клинической симптоматикой, но не поддающиеся коррекции диетотерапией. К ним относятся фенилкетонурия II типа (недостаточность дегидроптеринредуктазы), фенилкетонурия III типа (дефицит тетрагидробиоптерина) и другие, более редкие варианты. Вероятность рождения ребенка, больного фенилкетонурией, повышается при заключении близкородственных браков.

Патогенез

В основе классической формы фенилкетонурии лежит недостаточность фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, участвующего в конверсии фенилаланина в тирозин в митохондриях гепатоцитов. В свою очередь, производный тирозина – тирамин является исходным продуктом для синтеза катехоламинов (адреналина и норадреналина), а дийодтирозин – для образования тироксина. Кроме этого, результатом метаболизма фенилаланина служит образование пигмента меланина.

Наследственная недостаточность фермента фенилалаиин-4-гидроксилазы при фенилкетонурии приводит к нарушению окисления фенилаланина, поступающего с пищей, в результате чего его концентрация в крови (фенилаланинемия) и спинномозговой жидкости значительно возрастает, а уровень тирозина соответственно падает. Избыточное содержание фенилаланина устраняется путем повышенной экскреции с мочой его метаболитов — фенилпировиноградной, фенилмолочной и фенилуксусной кислот.

Нарушение обмена аминокислот сопровождается нарушением миелинизации нервных волокон, снижением образования нейромедиаторов (дофамина, серотонина и др.), запускающими патогенетические механизмы задержки умственного развития и прогредиентное слабоумие.

Симптомы фенилкетонурии

Новорожденные с фенилкетонурией не имеют клинических признаков заболевания. Обычно манифестация фенилкетонурии у детей происходит в возрасте 2-6 месяцев. С началом кормления в организм ребенка начинает поступать белок грудного молока либо его заменителей, что приводит к развитию первых, неспецифических симптомов – вялости, иногда – беспокойства и гипервозбудимости, срыгивания, мышечной дистонии, судорожного синдрома. Одним из ранних патогномоничных признаков фенилкетонурии служит упорная рвота, которая нередко ошибочно расценивается как проявление пилоростеноза.

Ко второму полугодию становится заметным отставание ребенка в психомоторном развитии. Ребенок становится менее активным, безучастным, перестает узнавать близких, не пытается садиться и вставать на ножки. Аномальный состав мочи и пота обусловливают характерный «мышиный» запах (запах плесени), исходящий от тела. Часто наблюдается шелушение кожи, дерматиты, экзема, склеродермия.

У детей с фенилкетонурией, не получающих лечения, выявляется микроцефалия, прогнатия, позднее (после 1,5 лет) прорезывание зубов, гипоплазия эмали. Отмечается задержка речевого развития, а к 3-4 годам выявляется глубокая олигофрения (идиотия) и практически полное отсутствие речи.

Дети с фенилкетонурией имеют диспластическое телосложение, нередко — врожденные пороки сердца, вегетативные дисфункции (потливость, акроцианоз, артериальную гипотонию), страдают запорами. К фенотипическим особенностям детей, страдающих фенилкетонурией, следует отнести светлую кожу, глаза и волосы. Для ребенка с фенилкетонурией характерны специфическая поза «портного» (согнутые в суставах верхние и нижние конечности), тремор рук, шаткая, семенящая походка, гиперкинезы.

Клинические проявления фенилкетонурии II типа характеризуются тяжелой степенью умственной отсталости, повышенной возбудимостью, судорогами, спастическим тетрапарезом, сухожильной гиперрефлексией. Прогрессирование заболевание может приводить к гибели ребенка в возрасте 2-З лет. При фенилкетонури III типа развивается триада признаков: микроцефалия, олигофрения, спастический тетрапарез.

Диагностика

В настоящее время диагностика фенилкетонурии (а также галактоземии, врожденного гипотиреоза, адрено-генитального синдрома и муковисцидоза) входит в программу неонатального скрининга, осуществляемого всем новорожденным. Основные и дополнительные методы диагностики:

Скрининг-тест. Проводится на 3-5 день жизни доношенного и 7 день жизни недоношенного ребенка путем забора образца капиллярной крови на специальный бумажный бланк. При обнаружении гиперфенилаланемии более 2,2 мг% ребенка направляют к детскому генетику для повторного обследования.
Биохимические исследования. Для подтверждения диагноза фенилкетонурии проверяется концентрация фенилаланина и тирозина в крови, определяют активность печеночных ферментов (фенилаланингидроксилазы), выполняется биохимическое исследование мочи (определение кетоновых кислот), метаболитов катехоламинов в моче и др.
Неврологическое обследование. Дополнительно проводится ЭЭГ и МРТ головного мозга, осмотр ребенка детским неврологом.
Пренатальная диагностика. Генетический дефект при фенилкетонурии может быть обнаружен еще на этапе беременности в ходе инвазивной пренатальной диагностики плода (хорионбиопсии, амниоцентеза, кордоцентеза). В остальных случаях окончательный диагноз выставляется по результатам ДНК-диагностики после рождения.

Дифференциальный диагноз фенилкетонурии проводят с внутричерепной родовой травмой новорожденных, внутриутробными инфекциями, другими нарушениями обмена аминокислот.

Лечение фенилкетонурии

Основополагающим фактором в лечении фенилкетонурии является соблюдение диеты, ограничивающей поступление белка в организм. Лечение рекомендуется начинать при концентрации фенилаланина >6 мг%. Для грудных детей разработаны специальные смеси — Афенилак, Лофенилак; для детей старше 1 года – Тетрафен, Фенил-фри; старше 8 лет — Максамум-ХР и др. Основу диеты составляют низкобелковые продукты — фрукты, овощи, соки, белковые гидролизаты и аминокислотные смеси. Расширение диеты возможно после 18 лет в связи с возрастанием толерантности к фенилаланину. В соответствии с российским законодательством обеспечение лиц, страдающих фенилкетонурией, лечебным питанием, должна осуществляться бесплатно.

Больным назначается прием минеральных соединений, витаминов группы В и др.; по показаниям — ноотропные средства, антиконвульсанты. В комплексной терапии фенилкетонурии широко используется общий массаж, ЛФК, иглорефлексотерапия. Атипичные формы фенилкетонурии, не поддающиеся лечению диетой, требуют назначения гепатопротекторов, противосудорожных средств, заместительной терапии леводопой, 5-гидрокситриптофаном.

Дети, страдающие фенилкетонурией, находятся под наблюдением участкового педиатра и психоневролога; нередко нуждаются в помощи логопеда и дефектолога. Необходим тщательный мониторинг нервно-психического статуса детей, контроль уровня фенилаланина в крови и показателей электроэнцефалограммы.

Прогноз и профилактика

Проведения массового скрининга на фенилкетонурию в неонатальном периоде позволяет организовать раннюю диетотерапию и предотвратить тяжелые церебральные повреждения, нарушения функции печени. При раннем назначении элиминационной диеты при классической фенилкетонурии прогноз развития детей хороший. При поздно начатом лечении прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Профилактика осложнений фенилкетонурии заключается в проведении массового скрининга новорожденных, раннего назначения и длительного соблюдения диетического питания.

С целью оценки риска рождения ребенка с фенилкетонурией предварительное генетическое консультирование должны пройти супружеские пары, уже имеющие больного ребенка, состоящие в кровнородственном браке, имеющие родственников с данным заболеванием. Женщины с фенилкетонурией, планирующие беременность, должны соблюдать строгую диету до зачатия и во время беременности для исключения повышения уровня фенилаланина и его метаболитов и нарушения развития генетически здорового плода. Риск рождения ребенка с фенилкетонурией у родителей-носителей дефектного гена, составляет 1:4.

Фенилкетонурия — лечение в Москве

Источник

Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) ― наследственное нарушение метаболизма аминокислот, в первую очередь фенилаланина (ФА), входящего в состав белков. Вещество участвует в укладке белка и стабилизации белковых структур.

Анализы

Первые симптомы: частое срыгивание, рвота, экземы, судороги, исходящий от мочи и кожи запах плесени. Ребенок может был вялым либо, наоборот, гиперактивным. Отстает в психомоторном развитии, наблюдаются признаки олигофрении. Диагноз может быть поставлен в родильном доме. Все дети с фенилкетонурией безусловно получают статус «ребенок-инвалид».

Лечение заболевания заключено в соблюдении специальной низкобелковой диете, не содержащей продукты с ФА.

Определение заболевания

Фенилкетонурия ― это врожденная, генетическая патология, подразумевающая нарушения гидроксилирования фенилаланина. Характеризуется накоплением в организме аминокислоты и продуктов ее метаболизма, что ведет к тяжелым поражениям центральной нервной системы. Впервые заболевание было описано норвежским врачом И. А. Феллингом в 1934 году.

Изучая болезнь специалисты установили, что за наличие болезни отвечает единственный ген фенилаланингидроксилазы. Первое успешное лечение было разработано и проведено в 1950 году в Англии.

В неонатальном периоде клиника отсутствует. Патология проявляется в первые полгода жизни ребенка. В дальнейшем накопление вещества приводит к тяжелым нарушениям развития. Поэтому крайне важно сразу после рождения выявить дефект и не допустить употребление продуктов, содержащих фенилаланин. Более позднее соблюдение диеты не устранит полученные нарушения, но не допустит развития новых.

Патология одинаково часто встречается среди лиц обоих полов. Расовых особенностей не выявлено. Большое количество больных в таких странах как Китай, Турция, Ирландия. В среднем по России с фенилкетонурией рождается каждый 7-ми тысячный ребенок.

Причины фенилкетонурии

Существует три типа генетического отклонения, первый считается классическим, поскольку диагностируется в более чем 90% случаев. Второй и третий ― более редкая форма патологии. Симптоматика схожа во всех типах, заболевание приводит к умственной отсталости. При классической форме фенилкетонурии избежать этого можно диетотерапией, но атипичные варианты, к сожалению, коррекции не подлежат.

Классическая фенилкетонурия (I тип) ― это низкая выработка фенилаланингидроксилазы (ФАГ), что приводит к собиранию в естественных жидкостях организма фенилаланина и продуктов его расщепления. Патология вызвана мутированным геном РАН.
Фенилкетонурия II типа ― недостаток дигидроптеридинредуктазы, что препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Патология из-за мутации гена QDPR.
Фенилкетонурия III типа ― недостаток 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, нужной для синтеза тетрагидробиоптерина. Патология вызвана мутированным PTS-геном.

Все формы заболевания наследуются по аутосомно-рецессивной форме. Это означает, что генетический дефект может быть унаследован у одного из родителей. Половая принадлежность родителя и ребенка не играет роли.

Классификация

Фенилкетонурия в настоящее время не имеет общепризнанной мировой классификации. Над этим вопросом ведутся дебаты, наравне с изучением заболевания. Чуть ранее, до расшифровки генов, считалось, что степень поражения интеллектуальных способностей зависит от степени активности фермента. Поэтому текущая квалификация признана устаревшей. Не учитывает она и другие симптоматические факторы.

При диагностировании ставят:

I тип (дефицит ФАГ) ― концентрация ФА больше 20 мг/дл.
Средняя форма ФКУ ― ФА от 8,1 до 20 мг/дл.
Легкая форма ГФА-уровень ― ФА от 2,1 до 8,0 мг/дл.

При уровне до 8,0 мг/дл фенилкетонурию считают доброкачественной. Она не требует специального лечения, но необходимо наблюдение первый год жизни ребенка. Контролирует состояние врач-педиатр, невролог, генетик.

Выделяют также еще одну форму фенилкетонурии, не требующую коррекции. Это транзиторная форма ГФА в период новорожденности. Возникает, как правило, при недоношенности, что обусловлено функциональной незрелостью организма. Транзиторная фенилкетонурия ― это временное повышение ФА-уровня, способное подняться до критических значений. При этом клиника отсутствует либо проявления весьма незначительны. Через несколько месяцев биохимические показатели приходя в норму.

Патогенез

Механизм зарождения и развития фенилкетонурии связан с нарушением обмена органического соединения ― аминокислоты фенилаланина. Метаболический блок препятствует преобразованию фенилаланина в тирозин. Аминокислота не только не преобразуется, а накапливается в виде токсичных метаболитов:

фенилмолочная кислота;
фенилпировиноградная кислота;
фенилуксусная кислота;
фенилэтиламин и прочее.

Скопление фенил-веществ оказывает токсическое действие на ЦНС. В настоящий момент механизм еще до конца не изучен, врачам не известен патогенез дисфункции головного мозга.

Существуют предположения, что поражение нервной системы является результатом ряда факторов. Среди них как прямое токсического воздействие фенилаланина, так и нарушение обмена белков, липопротеидов и гликопротеидов, сбой гормонального метаболизма и мембранного транспорта аминокислот. Все это в комплексе имеет важное значение для созревания и правильного функционирования ЦНС.

Симптомы

I тип. Первые признаки у ребенка проявляются в возрасте от 2 месяцев до полугода.

Апатичность либо, наоборот, повышенная раздражительность.
Отсутствие интереса к окружению, людям, предметам, обстановке.
Частое срыгивание.
Аллергический дерматит.
Нарушение мышечного тонуса.
Пониженное давление.
Судороги.
Иногда развивается микроцефалия (малый размер черепа относительно других частей тела) и гидроцефалия (избыточная жидкость, омывающая головной мозг).

К характерным симптомам относятся гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки глаз. Моча имеет специфический запах плесени или его еще называют «мышиным» запахом. Эпилептические припадки наблюдаются у половины больных, часто является первым выраженным клиническим симптомом. Приступ характеризуется «салаамовыми» судорогами, напоминающими кивки. Они случаются часто, плохо поддаются антиконвульсантному лечению.

Если не корректировать концентрацию ФА, болезнь прогрессирует. Как правило, уровень IQ у таких детей не превышает 20, при норме от 85. Умственная отсталость настолько сильная, что отсутствуют эмоциональные реакции, наблюдаются психопатии и шизофреноподобные расстройства.

II тип. Первая симптоматика проявляется на первом году жизни.

Повышенная возбудимость.
Задержка развития.
Обильное слюнотечение.
Сниженное артериальное давление.
Частое повышение температуры тела.
Сухожильная гиперрефлексия (повышение рефлексов) или спастический тетрапарез (обессиливание всех четырех конечностей).
Миоклоническая эпилепсия (генерализованные приступы, преимущественно возникающие после пробуждения).
Микроцефалия.

Отличительная особенность второго типа ― гибель нейронов, нарушение метаболизма фолатов, а также кальцификация в различных отделах головного мозга. Болезнь быстро прогрессирует, может привести к смерти ребенка в течение 2 — 3 лет.

III тип. Симптомы дефицита пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы схож с проявлениями болезни Паркинсона:

Постуральная нестабильность и трудности походки. Сложно либо невозможно поддерживать определенное положение всего тела или конечностей.
Гипокинезия (низкая двигательная активность, ограниченный темп и объем движений).
Гиперсаливация (повышенное слюноотделение).
Нарушения глотания.
Окулогирные кризы (симметричное отклонение обоих глаз, обычно направленное вверх).

В 80% случаев этот тип заболевания сопровождается снижением количества биогенных аминов в ликворе. Лечение затруднено тем, что раннее снижение концентрации ФА может вызвать серьезные патологические изменения. Несоблюдение диетотерапии приведет к замедлению развития речи, низкому интеллекту, проблемам с памятью.

Диагностика

Выявить фенилкетонурию можно в первые дни после рождения до появления какой-либо симптоматики. Для определение концентрации фениламина в крови проводят:

микробиологический тест;
хроматографию;
флюориметрию;
масс-спектрометрию.

Во всех случаях биологическим материалом выступают сухие пятна капиллярной крови младенца.

С недавнего времени анализ на фенилкетонурию входит в программу неонатального скрининга. Его проводят всем новорожденным, особенно важно исследование для недоношенных детей. Критерий диагностирования ― повышенная концентрация фенилаланина при норме 0 — 2 мг/дл. Повышенный уровень требует проведения уточняющей диагностики. Потребуется установить сам факт наличия фенилкетонурии и выявить ее причину.

Если скрининг-тест показал высокие результаты уровня ФА, дополнительно может быть назначено:

Фенилаланин-нагрузочная диагностика для выявления нозологической формы заболевания.
Молекулярно-генетический анализ для установления формы: классическая, II или III тип.
Секвенирование гена РАН, если молекулярно-генетическая диагностика дала отрицательный результат по гену ФАГ.
Анализ на птерины в урине для исключения птерин-зависимых форм.

Дифференциальное диагностирование фенилкетонурии проводят с такими патологиями, как нарушение функции печени, галактоземия и с другими заболеваниями.

Лечение

Симптоматическая терапия при любой формой фенилкетонурии неэффективна. Существует только один способ предотвратить негативные последствия заболевания ― диетотерапия. Из рациона исключают высокобелковые и содержащие фенилаланин продукты. Недостающее количество белка восполняют специализированным лечебным питанием, с максимально низким содержанием аминокислоты ФА или полностью ее лишенным. Следует учитывать, что эффективность терапии напрямую зависит от времени начала коррекции и уже произошедших патологических изменений.

Цель лечебного питания при классической форме заболевания ― это предотвращение развития нарушений ЦНС, физического и умственного развития. Легкая форма ГФА допускает расширение диеты под строгим наблюдением врача за состоянием ребенка и биохимическими показателями. Под запретом: мясо, рыба, орехи, шоколад и бобовые, все виды яиц, творог и сыры. Также следует исключить продукты, содержащие искусственный подсластитель аспартам.

Критерий эффективности лечения ― уровень ФА в крови.

Прогноз и профилактика

Проведения массового скрининга в родильных домах позволяет своевременно выявить генетическое отклонение. Вовремя начать соблюдение диетотерапии и, как следствие, предотвратить тяжелые последствия. В противном случае прогноз в отношении умственного развития неблагоприятный.

Классическая ФКУ имеет благоприятный прогноз если диагностирована в первые недели жизни ребенка и соблюдаются все требования врачей. Такие дети ходят в обычные школы, способны получить высшее образовании и вести нормальный образ жизни.

Во время подготовки к беременности пара должна пройти предварительное генетическое тестирование на наличие мутаций в гене РАН. Если у одного из родителей есть дефектный ген, шанс родить ребенка с ФКУ 1:4 и 100% если оба родителя больны.

Женщины с установленной фенилкетонурией при беременности и грудном вскармливании должны соблюдать строгую диету. Высокая концентрация аминокислоты в крови и околоплодных водах оказывает серьезное тератогенное воздействие на плод.

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Сдать анализ на уровень ФА можно в подразделениях АО «СЗЦДМ» Здесь вас ждет:

квалифицированных и доброжелательный персонал;
новейшее оборудование, отправка результатов исследований по эл. почте;
несколько вариантов получения данных анализов;
удобное расположение терминалов;
отсутствие очередей, условия конфиденциальности.

Лаборатории находятся в Санкт-Петербурге и других города Ленинградской области, а также в Великом Новгороде, Новгородской обл., Пскове, Калининграде.

Источник

Фенилкетонурия (ФКУ) — генетическое заболевание, характеризующееся нарушениями обмена фенилаланина. Встречается с частотой 1 на 8000–15 000 новорожденных. Выделяют четыре формы ФКУ; существует свыше 400 различных мутаций и несколько метаболических фенотипов ФКУ [1].

Определение, патогенез, классификация

Фенилкетонурия — наследственная аминоацидопатия, связанная с нарушением метаболизма фенилаланина, в результате мутационной блокады ферментов приводящая к стойкой хронической интоксикации и поражению ЦНС c выраженным снижением интеллекта и неврологическим дефицитом [1, 2].

Основное значение в патогенезе классической ФКУ имеет неспособность фенилаланингидроксилазы перерабатывать фенилаланин до тирозина. В результате в организме накапливается фенилаланин и продукты его аномального обмена (фенилпировиноградная, фенилуксусная, фенилмолочная кислоты) [1–3].

В числе других патогенетических факторов рассматриваются нарушения аминокислотного транспорта через гематоэнцефалический барьер, нарушения церебрального пула аминокислот с последующим нарушением синтеза протеолипидных белков, нарушения миелинизации, низкие уровни нейротрансмиттеров (серотонин и др.) [1–4].

Фенилкетонурия I (классическая или тяжелая) — аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена фенилаланингидроксилазы (длинное плечо хромосомы 12); выявлены 12 различных гаплотипов, из которых около 90% ФКУ ассоциировано с четырьмя гаплотипами. Наиболее частые мутации в гене фенилаланингидроксилазы: R408W, R261Q, IVS10 nt 546, Y414C. В основе болезни — дефицит фенилаланин-4-гидроксилазы, обеспечивающей конверсию фенилаланина в тирозин, что приводит к накоплению в тканях и физиологических жидкостях фенилаланина и его метаболитов [1–4].

Особую группу составляют атипичные варианты ФКУ, при которых клиническая картина напоминает классическую форму болезни, но по показателям развития, несмотря на проведение диетотерапии, не отмечается положительной динамики. Эти варианты ФКУ связаны с дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы, 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и т. д. [1–4].

Фенилкетонурия II (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором генный дефект локализуется в коротком плече хромосомы 4 (участок 4р15.3), характеризующееся недостаточностью дегидроптеринредуктазы, приводящей к нарушению восстановления активной формы тетрагидробиоптерина (кофактор в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана) в сочетании со снижением в сыворотке крови и спинномозговой жидкости фолатов. Результатом являются метаболические блоки в механизмах превращения фенилаланина в тирозин, а также предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового рядов (L-дофа, 5-окситриптофан). Болезнь описана в 1974 г. [1–4].

Фенилкетонурия III (атипичная) — аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с недостаточностью 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, участвующей в процессе синтеза тетрагидробиоптерина из дигидронеоптеринтрифосфата (описано в 1978 г.). Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к расстройствам, сходным с нарушениями при ФКУ II [1–4].

Примаптеринурия — атипичная ФКУ у детей с легкой гиперфенилаланинемией, у которых в моче в больших количествах присутствует примаптерин и некоторые его производные при наличии нормальной концентрации в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов (гомованилиновой и 5-оксииндолуксусной кислот). Энзиматический дефект пока не выявлен [1–4].

Материнская ФКУ — заболевание, сопровождающееся снижением уровня интеллекта (до умственной отсталости) среди потомства женщин, страдающих ФКУ и не получающих специализированную диету в совершеннолетнем возрасте. Патогенез материнской ФКУ детально не изучен, но предполагается ведущая роль хронической интоксикации плода фенилаланином и продуктами его аномального метаболизма [1–4].

R. Koch и соавт. (2008) при аутопсии головного мозга младенца, у матери которого отмечалась ФКУ (без адекватного контроля за уровнем фенилаланина в крови), обнаружили ряд патологических изменений: низкий вес мозга, вентикуломегалию, гипоплазию белого вещества и задержку миелинизации (без признаков астроцитоза); хронических изменений в сером веществе головного мозга не было обнаружено. Предполагается, что нарушения в развитии белого вещества мозга ответственны за формирование неврологического дефицита при материнской ФКУ [5].

В практических целях в медико-генетических центрах РФ используется условная классификация ФКУ, основанная на уровнях содержания фенилаланина в сыворотке крови: классическая (тяжелая или типичная) — уровень фенилаланина выше 20 мг% (1200 мкмоль/л); средняя — 10,1–20 мг% (600–1200 мкмоль/л), а также уровень фенилаланина 8,1–10 мг%, если он устойчив на фоне физиологической нормы потребления белка в рационе питания; легкая (гиперфенилаланинемия, не требующая лечения) — уровень фенилаланина до 8 мг% (480 мкмоль/л) [2].

Клинические проявления и диагностика

При рождении дети с ФКУ I выглядят здоровыми, хотя чаще имеется специфический хабитус (светлые волосы, голубые глаза, суховатая кожа). При отсутствии своевременного выявления и лечения болезни в течение первых двух месяцев жизни у них появляется частая и интенсивная рвота и повышенная раздражительность. Между 4 и 9 месяцами становится очевидным выраженное отставание в психомоторном развитии [1–4].

Пациентов отличает специфический («мышиный») запах кожных покровов. Выраженные неврологические нарушения у них редки, но характерны черты гиперактивности и расстройств аутистического спектра. При отсутствии своевременного лечения уровень IQ составляет < 50. Судорожные приступы, характерные для детей с выраженным интеллектуальным дефицитом, чаще дебютируют в возрасте до 18 месяцев (могут исчезать спонтанно). В раннем возрасте приступы нередко имеют форму инфантильных спазмов, впоследствии трансформируясь в тоникоклонические припадки [1–4].

Из диагностических методов (помимо определения содержания в крови уровней фенилаланина и тирозина), используются проба Феллинга, тест Гатри, хроматография, флуориметрия, поиск мутантного гена. Широко применяются ЭЭГ и МРТ-исследование [1–5].

При ЭЭГ выявляются нарушения, преимущественно в виде паттерна гипсартимии (даже при отсутствии приступов); типичны единичные и множественные фокусы спайк- и полиспайк-разрядов [1–4].

МРТ-данные обычно аномальны вне зависимости от проведения/отсутствия лечения ФКУ: на Т2-взвешенном изображении имеется повышение интенсивности сигнала в перивентрикулярном и субкортикальном белом веществе задних отделов гемисфер. Хотя у детей может отмечаться кортикальная атрофия, изменений сигнала в стволе, мозжечке или коре головного мозга не обнаруживается. Описанные изменения при МРТ-исследовании не соотносятся с уровнем IQ, но зависят от уровня содержания фенилаланина в крови [1–4].

При фенилкетонурии II у пациентов клиническая симптоматика появляется в начале второго года жизни. Несмотря на проведение диетотерапии, назначаемой после выявления повышенного уровня содержания в крови фенилаланина в периоде новорожденности, отмечается прогрессирующее течение болезни. Имеется выраженная умственная отсталость, признаки повышенной возбудимости, судороги, мышечная дистония, гиперрефлексия (сухожильная) и спастический тетрапарез. Нередко к 2–3-летнему возрасту наступает летальный исход [1–4].

Клиническая картина фенилкетонурии III напоминает таковую ФКУ II; она включает следующую триаду признаков: глубокая умственная отсталость, микроцефалия, спастический тетрапарез [1–4].

Профилактика

Необходимо своевременное выявление ФКУ с использованием соответствующих скрининг-тестов в родильных домах, а также генетическое консультирование. Будущим матерям c ФКУ для предотвращения повреждения плода до зачатия и на протяжении всей беременности рекомендуется строго соблюдать диету с низким содержанием фенилаланина, поддерживая его уровень < 4 мг% (< 242 мкмоль/л). Потомство матерей с легкой ФКУ (фенилаланин < 6,6 мг% или < 400 мкмоль/л) не страдает [1–4].

Новые методы лечения

В настоящее время интенсивно разрабатываются сразу несколько видов альтернативной терапии ФКУ. Среди них: так называемый метод «больших нейтральных аминокислот» (large neutral amino acids), энзимотерапия фенилаланингидроксилазой, фенилаланинаммониалиазой; лечение тетрагидробиоптерином (Сапроптерин) [6–11].

Есть данные об успешном лечении пациентов с умеренной или легкой ФКУ с применением тетрагидробиоптерина (10–20 мг/кг/сут) [7, 9, 10].

D. M. Ney и соавт. (2008) показали, что использование пищевых гликомакропептидов при ФКУ (с ограниченной дотацией незаменимых кислот) снижает концентрации фенилаланина в плазме крови и головном мозге, а также способствует адекватному физическому развитию [8]. Экспериментальным методом лечения ФКУ является введение гена фенилаланингидроксилазы непосредственно в пораженные клетки печени. В РФ указанные методы в настоящее время не применяются.

Диетотерапия

Именно лечебная диета максимально эффективна в предотвращении интеллектуального дефицита при тяжелой (классической) ФКУ. Наибольшее значение имеет возраст пациента к моменту начала диетотерапии (IQ снижается примерно на 4 балла за каждый месяц от рождения до начала лечения). Подходы к диетотерапии ФКУ в разных странах несколько различаются, но сами их принципы являются согласованными [1–4].

Диетические ограничения не показаны младенцам, у которых уровень фенилаланина в крови находится в пределах 2–6 мг% (120–360 мкмоль/л). Основа диеты при ФКУ — назначение рационов питания с низким содержанием фенилаланина, источником которого является белковая пища. Такая диета назначается всем пациентам первого года жизни. Она должна быть назначена детям с выявленной ФКУ до 8-недельного возраста; ее применение в более позднем возрасте гораздо менее эффективно [1–4].

Общая характеристика диеты при ФКУ. Лечебный рацион питания при ФКУ представлен тремя основными компонентами: лечебные продукты (смеси аминокислот без фенилаланина), натуральные продукты питания (подобранные), малобелковые продукты на основе крахмала.

Из рациона питания при ФКУ исключают продукты животного происхождения с высоким содержанием белка (мясо, птица, рыба, молочные продукты и т. д.). Грудное молоко на первом году жизни ограничивается (ранее отменялось полностью). Из смесей (заменителей грудного молока) предпочтение отдается содержащим меньшее количество белка [1–4].

Диетотерапия на первом году жизни. Эквивалентную замену по белку и фенилаланину производят с использованием «порционного» способа расчета: 50 мг фенилаланина приравниваются к 1 г белка (для адекватной замены продуктов по белку и фенилаланину). Так как фенилаланин является эссенциальной аминокислотой, для обеспечения нормального развития ребенка с ФКУ должна быть удовлетворена минимальная потребность в ней. В течение первого года жизни допустимое количество фенилаланина составляет от 90 до 35 мг/кг ребенка [1–4].

Для детей с ФКУ в возрасте до 12 месяцев в РФ в настоящее время представлены следующие лечебные продукты зарубежного и отечественного производства: Афенилак (РФ), MD мил ФКУ-0 (Испания) и ХР Аналог LCP (Нидерланды-Великобритания).

Диетотерапию начинают при уровне фенилаланина в крови от 360–480 ммоль/л и выше. Именно показатель его содержания в крови считается главным критерием диагностики и оценки эффективности проводимого лечения.

Введение прикорма и дополнительных продуктов питания. После трех месяцев рацион питания начинают расширять за счет использования соков (фруктовых и ягодных), назначая их с 3–5 капель, с постепенным увеличением объема до 30–50 мл, а к концу первого года жизни — до 100 мл. Основные соки: яблочный, грушевый, сливовый и т. д. Фруктовые пюре назначают, увеличивая их количество в рационе питания аналогично с таковым вводимого сока [2].

В период с 4–4,5 месяцев в рацион питания вводят первый прикорм в виде овощного пюре, приготовленного самостоятельно (или плодоовощных консервов для питания детей грудного возраста — последние без добавления молока). Далее последовательно назначается 2-й прикорм — каша (10%) из молотого саго или безбелковой крупки. Могут быть использованы безмолочные каши промышленного производства на основе кукурузной и/или рисовой муки, содержащие не более 1 г белка в 100 мл готового к употреблению продукта.

После 6 месяцев в питание можно ввести кисели и/или муссы (безбелковые), которые готовятся с использованием амилопектинового набухающего крахмала и фруктового сока, безбелковый напиток с молочным вкусом Нутриген или низкобелковый молочный напиток PKU «Лопрофин».

С 7 месяцев ребенок с ФКУ может получать низкобелковые изделия «Лопрофин», например, спиральки, спагетти, рис или безбелковую вермишель, а с 8 месяцев — специальный безбелковый хлеб [2].

Диетотерапия у детей старше одного года. Особенности составления лечебных диет для пациентов старше 12 месяцев заключаются в использовании продуктов на основе смесей аминокислот без фенилаланина и/или гидролизатов белка с незначительным его количеством (превышающим таковое в продуктах для детей с ФКУ первого года жизни), в состав которых введены комплексы витаминов, макро- и микроэлементов. Доля белкового эквивалента по мере роста детей постепенно увеличивается, а квота жирового и углеводного компонентов, наоборот, снижается (в дальнейшем — полностью исключается), что позволяет впоследствии значительно расширить рацион пациентов за счет подобранных натуральных продуктов [1–4].

Количество фенилаланина, которое детям различного возраста разрешается получать алиментарным путем при следовании лечебной диете, постепенно снижается с 35 до 10 мг/кг/сут [1–4].

В диетотерапии детей старше одного года принято использовать специализированные лечебные продукты (на основе смесей аминокислот без фенилаланина): Тетрафен 30, Тетрафен 40, Тетрафен 70, MD мил ФКУ-1, MD мил ФКУ-3 (Испания).

Особым разнообразием и проверенным годами качеством отличаются продукты «Нутриции» (Нидерланды–Великобритания): П-АМ 1, П-АМ 2, П-АМ 3, Изифен (готовый к употреблению продукт), а также ХР Максамейд и ХР Максамум с нейтральным и апельсиновыми вкусами.

Рекомендуется осуществлять постепенный переход со специализированной смеси (для грудного возраста) на продукты для детей более старшего возраста постепенно (в течение 1–2 недель). При этом объем предыдущей смеси уменьшают на 1/4–1/5 часть и добавляют эквивалентное по белку количество нового продукта. Новый лечебный продукт (количество которого рассчитывают в зависимости от массы тела и допустимых по возрасту количеств фенилаланина) предпочтительно давать ребенку дробно, 3–4 раза в день, предлагая его запивать соками, водой или другими напитками [2].

Ассортимент продуктов для детей с ФКУ существенно ограничен. В периоде максимально строгого соблюдения диеты (грудной и ранний детский возраст) обязательно использование специализированных лечебных продуктов. Целью их применения при ФКУ является замещение источников белка при полном соответствии нормам потребления основных нутриентов детьми (с учетом возраста и конкретной клинической ситуации). Часть лечебных продуктов содержит полиненасыщенные жирные кислоты (омега-6 и омега-3) в соотношении 5:1–10:1; таким источникам пищи отдается предпочтение [1–4].

Из специальных продуктов применяются сухие аминокислотные смеси, лишенные содержания фенилаланина, с дотацией белкового эквивалента — его артифициального аналога (в количествах, соответствующих возрасту больных ФКУ).

Другие доступные в РФ малобелковые продукты для диетотерапии ФКУ включают саго, специальный хлеб, вермишель и другие виды лечебного питания [2, 3]. Эти лечебные продукты (амилофены) основаны на крахмалах, не содержащих трудноусвояемых углеводов и минеральных веществ. Они представлены макаронными изделиями, крупами, саго, специальной мукой, хлебобулочными изделиями, инстантами для приготовления киселей, муссов и т. д. Витаминные добавки повышают питательную ценность продуктов с низким содержанием белков [2].

Существуют также малобелковые продукты зарубежного производства, Лопрофины (Нидерланды-Великобритания), на основе крахмалов (пшеничного, рисового, картофельного, кукурузного и т. д.), включающие макаронные изделия, крупы для приготовления каш, специальные сорта хлеба (из тапиоки, пшеничного и рисового крахмала), печенье, крекеры, сухари, а также мука, различные дессерты, приправы и соусы с привлекательным вкусом, значительный ассортимент напитков (включая заменители молока, сливок и кофе) и т. д. [3].

Расчет и составление диеты. Используется следующая формула: А = В + С, где А — общая потребность в белках, В — белок натуральной пищи, С — белок, обеспечиваемый за счет лечебных продуктов питания [1–4].

Обогащение диеты тирозином. Некоторые исследователи предлагают обогащать диету с низким содержанием фенилаланина тирозином, хотя при этом отсутствует статистически достоверное подтверждение лучшего интеллектуального развития при следовании ФКУ-рациону [11].

Органолептические свойства диеты. Вкусовые свойства практически всех искусственных лечебных продуктов для пациентов с ФКУ специфические. Для маскировки органолептически неприятных качеств лечебной диеты при ФКУ используют различные вкусовые добавки (лишенные белка) и специальные рецептуры. Подсластитель аспартам не должен использоваться, так как расщепляется до фенилаланина, метанола и аспартата [2].

Контроль эффективности диетотерапии. Основан на регулярном контроле содержания фенилаланина в крови (он должен находиться в средних пределах 3–4 мг% или 180–240 мкмоль/л) [1–4].

В РФ используется следующая схема контроля за содержанием фенилаланина в крови у пациентов с ФКУ: до 3-месячного возраста — 1 раз в неделю (до получения стабильных результатов) и далее не менее 2 раз в месяц; от 3 месяцев до 1 года — 1 раз в месяц (при необходимости — 2 раза в месяц); от 1 года до 3 лет — не менее 1 раза в 2 месяца; после 3 лет — 1 раз в 3 месяца [2].

Постоянно контролируется нутритивный статус больного, его физическое и интеллектуальное, эмоциональное и речевое развитие. При необходимости к обследованию больного привлекаются врачи-специалисты, проводится психолого-дефектологическое тестирование и ряд исследований (УЗИ внутренних органов, ЭКГ, ЭЭГ, МРТ головного мозга, общий анализ крови и мочи, протеинограмма крови, по показаниям — глюкоза, холестерин, креатинин, ферритин, сывороточное железо и др.). Общий анализ крови проводится с частотой 1 раз в месяц, биохимическое исследование крови — по показаниям [1–4].

Питание при инфекционных заболеваниях. При интеркуррентных заболеваниях с гипертермией, интоксикацией и/или диспепсическими явлениями возможно временное прекращение диетотерапии (на несколько дней) с заменой лечебных продуктов на натуральные (с невысоким содержанием белка). По завершении острого периода заболевания лечебный продукт снова вводится в рацион питания, но за менее продолжительный период, чем в начале диетотерапии [2].

Прекращение диетотерапии. Дискутабельным моментом продолжает оставаться возраст пациентов с ФКУ, в котором можно прекращать диетотерапию.

Есть данные, что при отмене диетотерапии в 5-летнем возрасте у одной трети детей с ФКУ отмечалось снижение уровня IQ на 10 баллов и более в течение последующих 5 лет. У пациентов старше 15 лет перерывы в диетотерапии нередко сопровождаются прогрессирующими изменениями белого вещества мозга (по данным МРТ) [1].

Диетотерапия пациентов с классической ФКУ должна быть пожизненной [1–4].

В РФ, в соответствии с законодательством, специальная диетотерапия должна предоставляться пациенту бесплатно, независимо от степени инвалидизации и возраста пациента. Строгое, обязательное диетическое лечение ФКУ проводится обычно до 18-летнего возраста с последующим расширением рациона. Совершеннолетним пациентам рекомендуется отказаться от потребления высокобелковых продуктов животного происхождения (общее количество белка при этом не должно превышать 0,8–1,0 г/кг/сут).

Литература

Blau N. et al. Phenylketonuria // Lancet. 2010. № 376. P. 1417–1427.
Лечебное питание при наследственных нарушениях обмена (Е70.0-Е74.2). В кн.: Клиническая диетология детского возраста / Под ред. Боровик Т. Э., Ладодо К. С. М.: «МИА». 2008. С. 330–383.
Harding C. O. et al. Advances and challenges in phenylketonuria // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 645–648.
Lord B. et al. Implications of resolving the diagnosis of PKU for parents and children // J. Pediatr. Psychol. 2008. V. 33. P. 855–866.
Koch R. et al. Neuropathology of a 4-month-old infant born to a woman with phenylketonuria // Dev. Med. Child. Neurol. 2008. V. 50. P. 230–233.
Van Spronsen F. J. et al. Large neutral amino acids in the treatment of PKU: from theory to practice // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 671–676.
Harding C. O. New era in treatment for phenylketonuria: pharmacologic therapy with sapropterin dihydrochloride // Biologics. 2010. V. 9. P. 231–236.
Ney D. M. et al. Dietary glycomacropeptide supports growth and reduces the concentrations of phenylalanine in plasma and brain in a murine model of phenylketonuria // J. Nutr. 2008. V. 138. P. 316–322.
Singh R. H. et al. BH4 therapy impacts the nutrition status and intake in children with phenylketonuria: 2-year follow-up // J. Inherit. Metab. Dis. 2010. V. 33. P. 689–695.
Trefz F. K. et al. Sapropterin dihydrochloride: a new drug and a new concept in the management of phenylketonuria // Drugs Today. 2010. V. 46. P. 589–600.
Webster D. et al. Tyrosine supplementation for phenylketonuria // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. V. 8: CD001507.

В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Т. Э. Боровик, доктор медицинских наук, профессор
Т. В. Бушуева, кандидат медицинских наук

НЦЗД РАМН, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: studenikin@nczd.ru

Источник

Главная
Цены
Цены на анализы
Анализ на Фенилкетонурию

Анализ на Фенилкетонурию

Алексеев Андрей Викторович

Врач клинической лабораторной диагностики,

Данное исследование временно не выполняется нашей лабораторией

Исследование крови на Фенилкетонурию

Анализ крови на фенилкетонурию (PAH) проводится для выявления диагностически значимых генных мутаций (10), приводящих к развитию аутосомно-рецессивной ферментопатии:

PAH ivs10-11 G> A;
ivs4+5 G>T;
R243Q G>A;
R261Q G>A;
E280K G>A;
R252W C>T;
R408Q G>A;
R408W C>T;
P281L C>T;
ivs12+1 G>A хромосома12q22-q24.1.

Фенилкетонурия является наследственной патологией, которая развивается вследствие дефицита особого фермента, необходимого для превращения фенилаланина (незаменимой аминокислоты) в тирозин — фенилаланин-4-гидроксилазы. В результате нарушения обменных процессов в человеческом организме накапливается большое количество продуктов метаболизма этой аминокислоты — фенил-молочной, фенилуксусной и фенил-пиро-виноградной кислот, фенил-этил-амина и фенил-ацетил-глютамина. Данные вещества оказывают токсическое воздействие на нервную систему человека и приводят к нарушению передачи аминокислот и обмена белков, катехоламинов, липопротеинов, гормонов, гликопротеидов и серотонина.

Первые клинические симптомы фенилкетонурии появляются в 2-6 месяцев, у младенцев отмечается:

рвота;
вялость;
беспокойство;
отсутствие интереса к окружающим.

В возрасте после 6 месяцев становится заметно:

снижение роста;
уменьшение размеров черепа;
повышенная потливость;
позднее прорезывание зубов;
отставание умственного развития.

Дети, страдающие фенилкетонурией, отличаются повышенной чувствительностью к солнечным лучам, своеобразной внешностью и необычной походкой, их запах тела имеет специфический «мышиный» запах:

они голубоглазые и светловолосые;
ходят раскачиваясь, маленькими шажками с опущенной головой и плечами;
их кожные покровы лишены пигмента;
конечности синюшные с выраженным дермографизмом.

Когда делают анализ

Показаниями для проведения молекулярно-генетического анализа на фенилкетонурию являются:

подтверждение клинического диагноза «фенилкетонурия»;
планирование рождение ребенка у семейной пары, имеющей ребенка с данной ферментопатией;
скрининг близких родственников больного ребенка.

Методика проведения анализа

Биологический материал — венозная кровь, ее отбор производят в манипуляционном кабинете клинико-диагностического центра. Специальной подготовки пациенту не требуется.

Для выявления полиморфизмов гена РАН, приводящего к замене в молекулах белка одной аминокислоты на другую, используют высокоспецифичную лабораторную методику — аллель-специфическую лигазную цепную реакцию. Ее суть заключается в подборе двух олиго-нуклеотидов, которые комплиментарны анализируемой дезоксирибонуклеиновой кислоте. При отсутствии генных мутаций, их взаимодействие образовывает стабильную структуру, «сшитую» ДНК-лигазой. Присутствие полиморфизмов гена препятствует стабилизации структуры.

Расшифровка анализа

Показатель нормы:

мутации гена РАН не обнаружены — отрицательный результат.

Выявление вышеперечисленных полиморфизмов подтверждает наличие у пациента фенилкетонурии.

Источник

Похожие статьи

Фенилкетонурия

Описание

Симптомы

Формы

Причины

Методы диагностики

Лечение

Осложнения

Профилактика

Какие вопросы следует задать врачу

Советы пациенту

Использованные источники

Читайте также

Общая информация

Краткое описание

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран 1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц

Классификация

Этиология и патогенез

Эпидемиология

Диагностика

Дифференциальный диагноз

Лечение

Прогноз

Профилактика

Информация

Источники и литература

Информация

Прикреплённые файлы

Внимание!

Фенилкетонурия (Болезнь Феллинга, Фенилпировиноградная олигофрения)

Общие сведения

Причины фенилкетонурии

Патогенез

Симптомы фенилкетонурии

Диагностика

Лечение фенилкетонурии

Прогноз и профилактика

Фенилкетонурия — лечение в Москве

Фенилкетонурия

Анализы

Определение заболевания

Причины фенилкетонурии

Классификация

Патогенез

Симптомы

I тип. Первые признаки у ребенка проявляются в возрасте от 2 месяцев до полугода.

II тип. Первая симптоматика проявляется на первом году жизни.

III тип. Симптомы дефицита пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы схож с проявлениями болезни Паркинсона:

Диагностика

Если скрининг-тест показал высокие результаты уровня ФА, дополнительно может быть назначено:

Лечение

Прогноз и профилактика

Преимущества АО «СЗЦДМ»

Анализ на Фенилкетонурию

Исследование крови на Фенилкетонурию

Когда делают анализ

Методика проведения анализа

Расшифровка анализа

Новое и интересное на сайте:

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место — 800 RUB / 5500 KZT / 27 BYN в месяц