Известно что группа лекарств блокирует репликацию нуклеиновой кислоты в нуклеотиде клеток егэ

в условии
в решении
в тексте к заданию
в атрибутах

Категория:

Атрибут:

Всего: 479    1–20 | 21–40 | 41–60 | 61–80 | 81–100 …

Добавить в вариант

Всего: 479    1–20 | 21–40 | 41–60 | 61–80 | 81–100 …

Задание 1. 37. Приведите ключевые химические связи в молекуле ДНК. Каково количество водородных связей между азотистыми основаниями ДНК?

Задание 2. 37. Опишите строение нуклеотида. Назовите пуриновые и пиримидиновые азотистые основания.

Задание 3. 37. Фосфодиэфирные связи в молекуле ДНК имеют определенное положение. Какое? Можно ли назвать данные связи ковалентными?

Задание 4. 37. Где и на какой матрице синтезируются разные виды РНК в клетке? Приведите функции известных вам видов РНК.

Задание 5. 37. Где и в каких клетках образуется АТФ? Зачем? Чем АТФ по строению отличается от нуклеотида РНК?

Задание 6. 37. Какие связи образуются внутри АТФ? Где они расположены? Что происходит с АТФ при уменьшении количества данных связей?

Ответы.

Задание 1.

1.      В ДНК имеются две важнейшие химические связи.

2.      Между азотистыми основаниями — водородные связи, между нуклеотидами ДНК имеются ковалентные фосфодиэфирные связи.

3.      Между аденином и тимином — две водородные связи.

4.      Между гуанином и цитозином — три водородные связи.

Задание 2.

1.      Нуклеотид имеет в себе остаток фосфорной кислоты, углевод  дезоксирибозу, азотистое основание.

2.      Аденин и гуанин — пуриновые основания, цитозин, тимин, урацил — пиримидиновые основания.

Задание 3.

1.      Фосфодиэфирные связи  соединяют соседние нуклеотиды в ДНК.

2.      Да, это ковалентная связь.

Задание 4.

1.      рРНК синтезируются на участках ДНК хромосом, размещенных в ядрышковой середине ядра, где они строят тело рибосомы.

2.      иРНК синтезируется с одной из цепей ДНК согласно принципу комплементарности и выносит данные о базовой структуре полипептидной цепи от ДНК к рибосомам.

3.      тРНК синтезируются также на основе конкретных ДНК и обеспечивают перенос аминокислот к участку создания белка — на рибосомы.

4.      Вирусные РНК несут данные о строении вируса, и поэтому представляют собой его генетический аппарат.

Задание 5.

1.      Синтез АТФ происходит в результате реакций распада и окисления органических веществ в митохондриях, а также в процессе фотосинтеза в хлоропластах.

2.      Прежде всего РНК — это полимер из нуклеотидов, в отличие от АТФ.

3.      АТФ содержит в своей молекуле три остатка фосфорной кислоты, а нуклеотиды РНК имеют только один остаток фосфорной кислоты.

4.      РНК содержит различные азотистые основания, АТФ — только аденин.

Задание 6.

1.      Внутри АТФ образуются две макроэргические связи между остатками фосфорной кислоты.

2.      При уменьшении количества данных связей выделяется энергия, а молекула АТФ гидролизуется до АДФ или до АМФ.

Смотреть еще: ЕГЭ по биологии онлайн тесты, видео уроки по биологии для подготовки, онлайн курсы по биологии ОГЭ.

Цель современной фармацевтической отрасли — создание эффективных лекарственных средств, которые позволяют пациентам сохранять активность и высокое качество жизни даже при неизлечимых заболеваниях. Примером этого стало открытие средств для антиретровирусной терапии, которая перевела изначально смертельную ВИЧ-инфекцию в хроническое контролируемое заболевание. И одними из первых представителей этого класса стали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ.

Общая информация

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ) — первый класс антиретровирусных препаратов, одобренных американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA [1]. НИОТ активны в отношении ВИЧ-1 (наиболее распространённого серотипа вируса) и ВИЧ-2. Несмотря на то что препараты этой группы менее эффективны против вируса иммунодефицита, чем ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), они играют центральную роль в антиретровирусной терапии и остаются важной частью процесса лечения [4].

В группу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы входят 9 препаратов:

• зидовудин;
• диданозин;
• ламивудин;
• эмтрицитабин;
• абакавир;
• ставудин;
• тенофовира дизопроксила фумарат;
• тенофовира алафенамид;
• залцитабин.

Фармакологическое действие

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы представляют собой модифицированные аналоги нуклеозидов (тимидина, аденина, цитилина, гуанина), которые фосфорилируются в организме под влиянием клеточных киназ. Все НИОТ — пролекарства: после превращения в соответствующие трифосфаты они ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ [1].

Вирус иммунодефицита человека реплицируется за счёт преобразования своей одноцепочечной РНК в двухцепочечную ДНК, которая встраивается в ДНК клеток хозяина. В этом решающем для репликации вируса преобразовании, в отличие от нормальной клеточной транскрипции нуклеиновых кислот, участвует фермент под названием «обратная транскриптаза». Наряду с двумя другими — интегразой и протеазой — он находится внутри капсида вируса иммунодефицита человека [1].

Известно, что обратная транскриптаза проявляет три эффекта:

• обеспечивает синтез односпиральной комплементарной ДНК (кДНК) на матрице вирионной РНК;
• участвует в синтезе второй спирали ДНК ВИЧ;
• гидролизует РНК в составе гибридного комплекса РНК-ДНК.

Таким образом, обратная транскриптаза позволяет транскрибировать РНК ВИЧ в одноцепочечную и, в конечном счёте, в двухцепочечную провирусную ДНК и включать её в геном клетки-хозяина [1–3].

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибируя активность обратной транскриптазы ВИЧ, препятствуют образованию ДНК на матрице вирусной РНК, блокируя ранние стадии цикла размножения вируса. Немаловажно, что способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше по сравнению со способностью подавлять ДНК-полимеразу человека [2]. Поэтому НИОТ активны именно в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах.

Устойчивость к НИОТ

Резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы возникает по одному из двух механизмов: нарушение включения в цепь провирусной ДНК или удаление провирусной ДНК из цепи [4, 5]. Мутации, приводящие к устойчивости, обычно развиваются постепенно. Как правило, необходимо накопление сразу нескольких мутаций для развития клинически значимой резистентности. Исключение — мутация M184V, которая гарантирует высокий уровень устойчивости к нескольким препаратам, в частности, к ламивудину и эмтрицитабину.

Известно несколько мутаций, приводящих к развитию устойчивости к НИОТ:

• мутации, которые выборочно нарушают включение в цепь провирусной ДНК — M184V, Q151M и K65R;
• мутации аналога тимидина, связанные с устойчивостью к зидовудину — M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y, T215F, K219Q, K219E.

Фармакокинетика НИОТ

Пероральная биодоступность нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы колеблется в пределах от 25 % до 93 %, причём самые низкие показатели характерны для двух средств — тенофовира и диданозина. Пища не оказывает значимого влияния на абсорбцию НИОТ. Исключение составляет диданозин, который принимают натощак. Остальные препараты можно принимать независимо от приёма пищи.

Большинство НИОТ выводятся через почки и требуют корректировки дозы у больных с почечной недостаточностью. Исключение — абакавир: его назначают в обычной дозе независимо от клиренса креатинина.

НИОТ не метаболизируются системой цитохрома Р450, поэтому лекарственные взаимодействия для них не характерны. В клинически значимые взаимодействия вступает лишь диданозин: при приёме с тенофовиром биодоступность диданозина увеличивается, поэтому целесообразно использовать более низкие дозы во избежание развития серьёзных побочных эффектов. Похожая реакция развивается и при одновременном приёме диданозина с рибавирином (у больных с сочетанным ВИЧ и вирусным гепатитом С). В подобных случаях этого сочетания препаратов следует избегать [4].

Побочные эффекты НИОТ

Неблагоприятные реакции нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы включают митохондриальную токсичность, в частности, лактоацидоз, панкреатит, периферическую нейропатию, стеатоз печени и липоатрофию [4].

Митохондриальная токсичность обусловлена связыванием НИОТ с ферментом митохондриальной ДНК-полимеразы гамма человека, что ведет к переходу нормального аэробного метаболизма в анаэробный и нарушению клеточного дыхания. Афинность связывания НИОТ с митохондриальной ДНК-полимеразой гамма позволяет прогнозировать развитие потенциальных побочных эффектов. В порядке убывания афинности (а, следовательно, повышения профиля безопасности) НИОТ можно расположить так: залцитабин, диданозин, ставудин, ламивудин/эмтрицитабин, зидовудин, абакавир и тенофовир [6, 7].

Отдельные побочные эффекты, характерные для НИОТ, включают подавление активности костного мозга, миопатию, головную боль при приёме зидовудина и реакцию системной гиперчувствительности при приёме абакавира. Приём абакавира и диданозина также связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий [8].

На начальных этапах терапии НИОТ может регистрироваться повышенный обмен костной ткани и потеря костной массы в позвоночнике и бедренной кости, причём она может составлять около 6 % в течение 1 года после начала лечения [9].

В клинических исследованиях у больных, получающих комбинированную терапию элвитегравир + кобицистат + тенофовира алафенамид + эмтрицитабин, было выявлено большее увеличение уровня общего холестерина и липопротеинов высокой плотности по сравнению с пациентами, получавшими другие схемы антиретровирусной терапии [9].

Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью не рекомендуется принимать тенофовира алафенамид, однако при умеренной форме заболевания препарат может применяться. По всей вероятности, алафенамиду присуща меньшая токсичность для почек и менее выраженное снижение плотности костной ткани по сравнению со схемами, содержащими тенофовир, которые использовались раньше [10].

Особенности отдельных НИОТ

Зидовудин

Первый синтезированный антиретровирусный препарат, аналог тимидина. При использовании в составе монотерапии резистентность к нему развивается быстро за счёт последовательного накопления мутаций. При включении препарата в состав комбинированной терапии наряду с ламивудином и эмтрицитабином восприимчивость к нему увеличивается. Выпускается в парентеральной и пероральной формах. Применяется для лечения ВИЧ-инфекции как часть комбинированного режима, а также антенатально у матери и в качестве монотерапии новорождённых [1, 11].

Диданозин

Активность сопоставима с зидовудином. Обладает коротким периодом полураспада, однако проявляет более длительный внутриклеточный эффект по сравнению с зидовудином, что обеспечивает пролонгированную антиретровирусную активность. Лучше принимать натощак или не менее чем через 2 часа после еды [1, 11].

Ламивудин и эмтрицитабин

Ламивудин — самый широко используемый НИОТ. Имеет относительно длительный внутриклеточный период полувыведения. Входит в состав фиксированных комбинаций с зидовудином, абакавиром, эмтрицитабином и тенофовиром. По всей видимости, эффективно снижает вирусную нагрузку и хорошо переносится.

Ламивудин стал первым аналогом нуклеозидов, рекомендованным для терапии хронического гепатита B в составе монотерапии, а также для лечения сочетанного гепатита B и вируса иммунодефицита человека инфекции в составе с тенофовиром. Устойчивость развивается через 1 год терапии у 30 % пациентов и через 5 лет терапии — у 70 % пациентов.

Эмтрицитабин имеет аналогичную с ламивудином структуру, переносимость, эффективность и уровень резистентности, поэтому эти два НИОТ не используют в комбинации [1, 11].

Абакавир

Выделяется в ряду НИОТ высокой терапевтической эффективностью. Обычно хорошо переносится, но у 8 % пациентов могут возникать реакции гиперчувствительности, особенно в начале лечения [1, 11].

Тенофовир

Тенофовир, вводимый перорально в качестве пролекарства тенофовира фумарата, эффективен против вируса гепатита B [1,11].

Ставудин

Ингибирует обратную транскриптазу и дополнительно включается в вирусные ДНК, прекращая удлинение цепи. Применение препарата ограничено из‑за связанного с ним аномального перераспределения жира с лица и конечностей на туловище, шею, грудь и живот — липоатрофии [1, 11].

Адефовир

Широко используется для лечения хронического гепатита B, активен в отношении штаммов, устойчивых к ламивудину. Вводится перорально. Как правило, хорошо переносится. Резистентность развивается гораздо реже, чем при применении ламивудина (через 5 лет лечения у 30 % пациентов). Это связывают с гибкостью молекулы адефовира. Терапевтические дозы при гепатите B недостаточны для эффективного лечения ВИЧ-инфекции, поэтому ВИЧ-статус должен быть определён/подтверждён до начала приёма препарата при вирусе гепатита B [1, 11].

      Концепция использования нуклеиновых кислот в качестве лекарств сложилась в 70-х годах прошлого века ондовременно с разработкой методов синтеза ДНК и РНК-олигонуклеотидов. Синтетические нуклеиновые кислоты обладают способностью специфически связываться с последовательностью РНК-мессенджера (мРНК) и контролировать экспрессию любого гена. Поскольку эти олигонуклеотиды были комплементарны мРНК смысловой цепи, они стали известны как ASO.

     Вторая технология для подавления экспрессии генов появилась 20 лет спустя с открытием того , что дуплексные РНК могут блокировать экспрессию генов в клетках человека через путь интерференции РНК. Дуплексные РНК могут быть мощными регуляторными агентами и имеют большие перспективы в качестве платформы для разработки лекарств.

     Большинство лекарств представляют собой небольшие молекулы и имеют молекулярную массу менее 500 Да.  Маленькие молекулы эффективны при нацеливании на активный сайт фермента или сайт связывания лиганда в рецепторе, потому что они могут плотно вписаться в молекулярные карманы и эффективно блокировать ключевые функции, например , рецептора.   Однако некоторые белки имеют множество функций или не имеют соответствующих им связывающих карманов, способных образовывать адекватные взаимодействия. В других случаях недостаток белка является проблемой.  Для этих заболеваний использование малых молекул иногда будет проблематичным, поскольку нет четкого обоснования того, почему маленькая молекула должна увеличивать экспрессию или активность определенного гена.

      Потенциал ASO в плане их  развития в качестве лекарств был сразу очевиден. Однако , исследователи  столкнулись с серьезными препятствиями. Синтетические олигонуклеотиды — это крупные (3000 Да), сильно отрицательно заряженные молекулы, которые мало похожи на традиционные лекарства. Кроме того, нуклеиновые кислоты подвержены деградации нуклеазами и могут вызывать иммунный ответ. Синтез олигонуклеотида требует десятков химических стадий, каждая из которых должна быть почти идеально эффективной. Наконец, химический состав ASO необходимо оптимизировать для обеспечения эффективного распознавания мишеней внутри клеток. 

      Коммерческое развитие проекток ASO началось в 80-х годах прошлого века и характеризовалось многократными колебаниями между оптимизмом и разочарованием, потому что клинические исследования показали определенную перспективу и затем исчезли , когда результаты 3  были опубликованы.  Одно из соединений — фомивирсен, было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США в 1998 году для лечения цитомегаловирусного ретинита после внутриглазного введения. Ещеодин препарат — ломитапид был направлен на экспрессию аполипопротеина В, тем самым снижая уровень холестерина и добился позитивных  результатов при системном введенияи пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

        Синтетические олигонуклеотиды химически модифицируют в целях  улучшения биораспределения, фармакокинетики и эффективности своего эффекта внутри клеток. Как правило, ASO имеют фосфоротиоатные связи между нуклеотидами. Эти связи повышают устойчивость к расщеплению нуклеазой и увеличивают биодоступность за счет улучшения связывания с сывороточными белками.  Чтобы увеличить сродство связывания с РНК-мишенями, большинство ASO модифицированы в 2 ‘положении рибозы.  Блокированная нуклеиновая кислота и аналогичные нуклеотиды нуклеиновой кислоты с мостиковыми связями содержат связи между положениями 2 ‘и 4’ рибозы, которые служат для «блокировки» кольца в конформации, которая идеально подходит для связывания. Лучшая аффинность связывания может быть преобразована в более эффективное распознавание последовательностей-мишеней внутри клеток.

            В некоторых случаях разрушение РНК и ингибирование экспрессии генов являются желаемыми результатами. В этих случаях используются «гамперы» ASO. Гапмеры представляют собой синтетические ASO, которые содержат фланкирующие области, содержащие 2′-нуклеотидные модификации и центральную часть ДНК. Фланкирующие области усиливают сродство к комплементарным последовательностям. При связывании разрыв ДНК образует гибрид ДНК-РНК, который может рекрутировать РНКазу Н и вызывать расщепление целевой мРНК.

           Другое приложение для ASO — перенаправление альтернативного сплайсинга. Для этого применения ASO не требуется рекрутировать РНКазу H. Вместо этого химически модифицированные нуклеотиды распределяются по всему ASO для увеличения аффинности связывания.Соединения разрабатываются так, чтобы быть специфичными для последовательностей вблизи соединений интрон / экзон.

           Успешное развитие ASO выиграет от анализа потенциала конкурирующих технологий. Например, ASO могут не быть предпочтительными, если есть ожидание, что конкурирующая малая молекула или антитело могут быть успешно разработаны. Эти более устоявшиеся технологии, вероятно, будут иметь преимущества, по крайней мере, в ближайшей и среднесрочной перспективе. Были проведены исследования, что ASO могут быть перорально биодоступными, но эффективность здесь оказалось низкой. Отсюда следует, что пероральная биодоступность, вероятно, не совсем подходит для текущего состояния технологии ASO. По крайней мере, в ближайшей перспективе ASO незнакомы пациентам, врачам и регулирующим органам. В качестве альтернативы, показания, при которых возможно местное применение, могут потребовать меньшего количества ASO, снижения его стоимости и отделения ASO от воздействия на органы всего организма,   то есть снижения вероятности появления системных токсических эффектов и непредвиденных отрицательных результатов.  Для неврологии было показано, что интратекальное введение обеспечивает широкое распространение по всей центральной нервной системе. Исследования эффективности ASO, при которых  изменения в белковой мишени или биомаркере может быть определено  посредством биопсии или взятия крови, обеспечат раннее доказательство того, что ASO взаимодействует с мишенью и вызывает желаемые молекулярные изменения.

Атаксия Фридрейха

         Атаксия Фридрейха — это полиорганная болезнь, которая поражает центральную нервную систему, сердце, поджелудочную железу и другие заболевания.

         Атаксия Фридрейха вызвана расширенным тринуклеотидным повторением AAG в гене фратаксина ( FXN ). Примечательно, что этот расширенный повтор AAG находится в интроне и вызывает снижение экспрессии белка FXN, даже если он не находится в кодирующей области. Нормальный белок FXN производится, но уровень не является достаточным. Следовательно, методы лечения, которые восстанавливают уровни FXN, предлагают подход к лечению, который нейтрализует основную причину заболевания.

           Как может мутация с интроном, которая обычно сплайсируется из зрелой мРНК перед трансляцией белка, снижать экспрессию белка? Наиболее вероятный механизм включает связывание расширенного тринуклеотидного повтора AAG с хромосомной ДНК посредством образования R-петли, в которой мутантная РНК распознает соответствующую последовательность ДНК путем спаривания оснований Уотсона-Крика.  Это связывание препятствует транскрипции в локусе FXN , снижает продукцию РНК и приводит к снижению уровня белка FXN.

        Напрашивается вывод, что олигонуклеотиды, которые блокируют расширенный повтор, могут предотвратить образование R-петли и освободить разрыв при транскрипции.  Исследователями предлагаются  дуплексные РНК или ASO, дополняющие повтор AAG. Оба подхода привели к увеличению экспрессии РНК и белка. Уровни белка FXN были аналогичны уровням, наблюдаемым в клетках дикого типа.  Исследование показало, что синтетические нуклеиновые кислоты могут быть использованы для восстановления уровней FXN, обеспечивая отправную точку для терапевтического эффекта. Эти  данные предполагают, что механизм действия ASO или дуплексных РНК включает в себя связывание с расширенным повтором и физическое предотвращение его ассоциирования хромосомной ДНК с образованием критической структуры R-петли.

         «Антисмысловые олигонуклеотиды» ( ASO)  эффективно ингибируют экспрессию генов в печени и центральной нервной системе. Использование их для лечения широкого спектра тканей, необходимых для полного лечения атаксии Фридрейха, потребует более сильнодействующих соединений и более эффективных стратегий доставки олигонуклеотидов во все пораженные ткани.

 Спинальная мышечная атрофия

        Спинальная мышечная атрофия является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся мышечной атрофией и параличом. Это наиболее частая генетическая причина смерти у детей, затрагивающая спинномозговые нейроны ствола мозга и двигательные нейроны.Спинальная мышечная атрофия вызвана мутацией в гене мотонейрона выживания 1 ( SMN1 ), который снижает уровень активного белка SMN1. У людей также есть второй ген SMN , SMN2 , но этот ген имеет мутацию C to T в экзоне 7, которая влияет на сплайсинг и приводит к нестабильной изоформе. Если бы эту проблему сплайсинга можно было исправить, ген SMN2 мог бы вырабатывать активный белок и облегчать симптомы атрофии мышц позвоночника.

        «Антисмысловые олигонуклеотиды» ( ASO) могут влиять на альтернативный сплайсинг, блокируя ключевые последовательности, которые регулируют действие белков-сплайсинговых факторов. «Антисмысловые олигонуклеотиды», которые нацелены на интрон 7 в пределах SMN2, могут увеличивать включение экзона 7 и продукцию функционального белка SMN. Эта коррекция сплайсинга увеличивает белок SMN в моторных нейронах и купирует  симптомы у модельных мышей с мышечной атрофией позвоночника. Недавно были опубликованы данные клинических испытаний фазы 1 для корректирующего сплайсинг ASO — нусинерсена (nusinersen), и они выглядят многообещающими.

Категория сообщения в блог: